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Research of an optimal formulation for direct compression of a natural product (from wet granulation to direct compression)

Maltais, Mélissa January 2014 (has links)
La compression directe est l’une des méthodes de fabrication de comprimés les plus communes et économiques de l’industrie pharmaceutique. Cependant, l’utilisation de ce procédé requiert souvent un changement de formulation. Puisque le séné, un extrait naturel de plante, n’est pas un matériel compressible, des méthodologies de conception d’expériences et de qualité par conception ont été utilisées pour développer une formulation convenable pour la compression directe des comprimés de séné. Le nouveau produit formulé a démontré plusieurs bénéfices reliés au temps de fabrication, aux besoins en main d’œuvre et aux besoins en machineries. De plus, la stabilité du produit, emballé dans des bouteilles de polyéthylène exposées à des conditions extrêmes pendant six mois, a démontré des résultats conformes aux limites spécifiées à l’interne. Cependant, il reste quelques défis à relever concernant la détermination de la vitesse de fabrication à grande échelle et de la stabilité du produit à long terme. Néanmoins, l’implémentation du procédé de compression directe démontre suffisamment de bénéfices à long terme pour remplacer le procédé courant de granulation humide. / Direct compression is becoming one of the most common and economical method of tablets manufacturing in the pharmaceutical industry. However, the feasibility of this process often results in formulation change. Since senna powder, a natural plant extract, is not a compressible material, methodologies such as Design of Experiments (DOE) and Quality by Design (QbD) were used in this project to develop a suitable formulation for the direct compression process of senna tablets. The newly formulated product demonstrated benefits with regards to process time, manpower and machinery requirements. Furthermore, product stability in high density polyethylene bottles exposed to accelerated conditions over a six months period, demonstrated results that conforms to the limits specified in-house. Nevertheless, a few challenges remain in terms of establishing the process speed in large scale manufacturing and establishing the product shelf life upon completion of long term stability studies. In spite of these challenges, implementing the direct compression process to manufacture senna tablets instead of continuing with the wet granulation process demonstrated sufficient benefits to adopt this new process for the long run.
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Quantification de minéraux dans des comprimés pharmaceutiques de multivitamines par XRF et LIBS

Quinn, Philip January 2015 (has links)
La technique ICP-AES (Inductively-Coupled Plasma Atomic Emission Spectroscopy) est fréquemment appliquée comme méthode de contrôle de la qualité dans l'industrie pharmaceutique pour vérifier le contenu en minéraux de comprimés de multivitamines. C’est une méthode très fiable et éprouvée, mais elle nécessite une longue préparation des échantillons qui réduit l'efficacité du laboratoire. Les techniques XRF (X-Ray Fluorescence) et LIBS (Laser Induced Breakdown Spectroscopy) sont des technologies étudiées afin de déterminer leur potentiel comme une approche alternative à la quantification rapide des minéraux. Leur utilisation permettrait d’économiser sur des consommables dispendieux et nocifs, d’économiser du temps de laboratoire et de quarantaines pour les produits finis. L’objectif de l’étude est de quantifier 10 minéraux dans des comprimés pharmaceutiques avec une précision qui respecte les standards de l’industrie en question. Des méthodes d’analyse appropriées à chacune des technologies évaluées sont proposées pour effectuer une quantification optimale des minéraux. Pour ce faire, une méthodologie adéquate a été développée pour la technologie LIBS permettant de tenir compte de la micro-hétérogénéité des échantillons pharmaceutiques. La méthode permet de déterminer la probabilité d’échantillonnage en fonction des tailles de particules pour chacune des espèces. Ensuite, des modèles quantitatifs multivariés et univariés ont été comparés pour chacune des technologies d’analyse. Il a été démontré que les algorithmes de régression multivariés ne sont pas significativement plus performants que les méthodes traditionnelles pour l’analyse des spectres obtenus. Par contre, en comparant les deux technologies d’analyse, XRF permet d’obtenir des erreurs de prédiction inférieures (MEP = 15 %) à LIBS (MEP = 30 %) ainsi que des courbes de calibration significativement plus linéaires. Toutefois, quoique la technologie LIBS semble obtenir des performances inférieures en général, elle promet certains avantages pour des applications futures telles que les possibilités suivantes : 1- faire du profilage en trois dimensions, 2- échantillonner de très faibles quantités et 3- n’avoir aucune préparation d’échantillon. Au final, LIBS offre davantage de forces pour des applications d’échantillons homogènes ou en profilage alors que XRF serait préférable pour les échantillons hétérogènes. Suite aux efforts de développement de modèles quantitatifs, une analyse des effets de matrice pour la technologie LIBS a permis d’évaluer l’effet de diverses propriétés des matrices en fonction de l’intensité LIBS observée. La concentration volumique élémentaire, la conductivité thermique, la masse volumique des comprimés et la proportion molaire élémentaire dans le plasma sont toutes des propriétés ayant montré des corrélations importantes (R2 ≥ 0.5) avec l’intensité LIBS. En ce qui concerne l’applicabilité au niveau industriel, les erreurs de prédiction obtenues pour les technologies XRF et LIBS ne rencontrent pas les standards pharmaceutiques faisant ainsi que l’application de ces technologies est impossible au moment actuel. Toutefois, d’autres applications simplifiées sont proposées à partir des observations effectuées lors de ces travaux de recherche.
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Development and evaluation of sustained-release floating minitablets/Développement et évaluation de mini-comprimés flottants à libération prolongée

Goole, Jonathan 02 July 2008 (has links)
Parmi toutes les voies d’administration, la voie orale a toujours suscité un grand intérêt. Les formes prises par voie orale présentent une grande facilité d’administration pour le patient, tandis que pour les chercheurs, la physiologie du système gastro-intestinal peut être facilement modélisable. Malheureusement, son importante variabilité, liée principalement au temps de vidange gastrique, peut conduire à une mauvaise reproductibilité des effets thérapeutiques et à une diminution de la biodisponibilité. Ce problème est surtout rencontré dans le cas des principes actifs présentant une fenêtre d’absorption étroite au niveau de l’intestin supérieur [Deshpande et col., 1996]. Une solution a été de développer des formes galéniques à libération prolongée caractérisées par un temps de résidence gastrique accru. Ainsi, le principe actif est libéré progressivement en amont de sa fenêtre d’absorption. Dans cette optique, plusieurs systèmes ont été développés : des formes bioadhésives, expansibles, gonflantes ou à hautes densités [Singh et Kim, 2000]. Mais parmi toutes ces formes, ce sont les systèmes flottants qui semblent offrir la protection la plus efficace contre une vidange gastrique précoce [Moës, 1989]. Seth et Tossounian ont ainsi développé une gélule flottante à libération prolongée, basée sur le gonflement d’un dérivé cellulosique. Etant une forme monolithique, sa vidange gastrique était soumise au phénomène de tout ou rien. De plus, cette forme présentait un inconvénient majeur puisqu’elle était sujette à des fractionnements intra-gastriques, diminuant de ce fait la reproductibilité inter- et intra-individuelle [Seth et Tossounian, 1984]. Afin de résoudre ces problèmes de variabilité, des mini-comprimés flottants à libération prolongée ont été développés. Notre but était donc de développer des mini-comprimés capables de flotter dans l’estomac pendant une période de temps prolongée tout en assurant la délivrance progressive du principe actif. Ces mini-comprimés devaient fournir une bonne flottaison et une libération prolongée pour diverses substances actives. Nous avons également essayé d’augmenter au maximum la teneur en principe actif afin de faciliter l’administration de la gélule contenant les mini-comprimés en réduisant le volume nécessaire pour contenir la dose désirée. L’utilisation de la granulation thermoplastique [Hamdani et col., 2002] suivie d’une compression directe a permis d’obtenir un procédé de fabrication simple, rapide et peu coûteux. Les mini-comprimés contenaient au minimum un agent actif, un agent liant et un mélange effervescent. La levodopa a d’abord été sélectionnée comme modèle de principe actif hydrosoluble. La première forme développée renfermait un agent gélifiant cellulosique capable de retenir le dioxyde de carbone généré tout en assurant la libération prolongée du principe actif. En incorporant 17% (m/m) d’agents effervescents et 25% (m/m) d’agent gélifiant au sein des mini-comprimés matriciels, la libération de la levodopa s’est étendue sur une période de 8 heures. Contrairement à la Prolopa® HBS 125, ils n’ont jamais présenté de problème de fragmentation ou de « désintégration » lors des essais de dissolution. Les mini-comprimés matriciels étaient caractérisés par un faible délai de flottaison (± 1 min.) quel que soit le pH (1.2 ou 3.0), des forces de flottaison élevées et une durée totale de flottaison supérieures à 13 heures. Une évaluation par la technique du poids résultant a montré qu’ils généraient des forces de flottaison supérieures – ex. PRmax = 70mg/100mg - à la spécialité commerciale Prolopa® HBS 125 – ex. PRmax = 45mg/100mg. Suite aux bons résultats obtenus in vitro, une étude préliminaire in vivo a été effectuée sur des sujets volontaires sains. La riboflavine a été préférée à la levodopa comme modèle hydrosoluble en raison du caractère non invasif des prélèvements. L’hypothèse selon laquelle les mini-comprimés flottants offraient une rétention gastrique supérieure à celle obtenue avec les mini-comprimés non flottants semblait avoir été vérifiée. En effet, la quantité totale de riboflavine excrétée après administration concomitante des mini-comprimés flottants et d’un repas était supérieure à celle excrétée avec une forme flottante prise à jeun, ainsi qu’à celle excrétée lors de l’administration de la forme non flottante prise en même temps que le repas. De plus, quel que soit le régime alimentaire, la vitesse d’excrétion urinaire maximale et le temps nécessaire pour l’atteindre ont toujours été supérieurs après administration de la forme flottante. Une seconde technologie a ensuite permis de remplacer l’agent gélifiant par un enrobage capable de maintenir le dioxyde de carbone à l’intérieur de la forme tout en assurant la libération prolongée de la levodopa. Le but de cette substitution était de pouvoir augmenter le pourcentage de principe actif contenu dans la forme. Un dérivé acrylique insoluble – Eudragit® RL30D – a été utilisé comme agent filmogène. Un agent plastifiant peu hydrosoluble – ATEC – a permis d’obtenir un film élastique résistant aux tensions engendrées par la génération du dioxyde de carbone. En appliquant une teneur équivalente à 20% (m/m) d’enrobage autour du noyau, la libération de la levodopa n’a pas été retardée et s’est prolongée pendant plus de 20 heures. Ces mini-comprimés enrobés ont flotté en 20 minutes à pH 1.2 et ont conservé leurs propriétés de flottaison pendant plus de 13 heures. L’incorporation de lactose (10% m/m) au sein de l’enrobage a permis de libérer l’entièreté de la levodopa en 18 heures. De plus, en augmentant la teneur en acide tartrique dans le mélange permettant de générer le dioxyde de carbone (de 3 à 15 % m/m), le délai de flottaison, identique quel que soit le pH (1.2 ou 3.0), a été réduit de 20 à 8 minutes. L’influence des propriétés physico-chimiques de la levodopa et de la ciprofloxacine sur les profils de dissolution et de flottaison obtenus à partir des mini-comprimés matriciels et enrobés a ensuite été évaluée. En l’absence de ciprofloxacine dans la composition de l’enrobage, un retard de libération d’une heure est apparu. Il n’a pu être supprimé qu’en incorporant 10% (m/m) de principe actif au sein de l’enrobage. Aucun problème de ce type ne s’est présenté avec la levodopa. Quel que soit le principe actif incorporé, les mini-comprimés matriciels et enrobés ont flotté en moins de 10 minutes et pendant plus de 13 heures. Toutefois, les valeurs maximales de poids résultant obtenues ont été supérieures en présence de ciprofloxacine - 220 mg/100mg - qu’après incorporation de levodopa – 90 mg/100mg. Une étude pharmacocinétique sur volontaires sains a finalement été réalisée sur les mini-comprimés matriciels et enrobés contenant une association de levodopa et de carbidopa. Le but de cette investigation était de comparer les profils pharmacocinétiques de la levodopa et des inhibiteurs de décarboxylases périphériques obtenus à partir des mini-comprimés avec ceux relevés après administration de la spécialité commerciale Prolopa® HBS 125. Une étude scintigraphique a également été réalisée afin d’évaluer le temps de résidence gastrique des 3 formes flottantes. Cette étude a démontré que les mini-comprimés – matriciels et enrobés – présentaient un temps de rétention gastrique supérieure à 4 heures. Ils ont également fourni des concentrations plasmatiques soutenues en levodopa et carbidopa pendant plus de 12 heures. La courbe plasmatique de la levodopa obtenue à partir des mini-comprimés enrobés était similaire à celle obtenue après administration de la Prolopa® HBS 125. Dans les 2 cas, les concentrations plasmatiques en levodopa ont augmenté rapidement après 3 heures. Ce phénomène est sans doute dû aux phénomènes de désintégration observés in vitro et par scintigraphie. Les mini-comprimés matriciels ont fourni des résultats moins variables en fonction du sexe. Ils n’ont présenté aucune désintégration intra-gastrique, ce qui a évité l’apparition d’effet de pic au niveau des concentrations plasmatiques en levodopa. Comparativement à la carbidopa, les concentrations plasmatiques en bensérazide étaient inférieures et présentaient d’importantes variations en fonction du sexe. Le développement de ces nouveaux types de mini-comprimés a également requis l’examen de leur stabilité temporelle. Pour ce faire, ils ont été conservés à différentes conditions de température et d’humidité relative (25±2°C / 60±5% HR ; 30±2°C / 65±5% HR ; 40±2°C / 75±5% HR). A 25°C et 30°C, aucune diminution significative des teneurs en levodopa et carbidopa n’a été observée à partir des 2 types de mini-comprimés. De même, le profil de dissolution des 2 principes actifs sont restés similaires à celui relevé au temps zéro. Après 12 mois de stockage, les mini-comprimés matriciels et enrobés flottaient endéans 10 min et pendant plus de 13 heures. A 40°C, le profil de dissolution de la levodopa et de la carbidopa, ainsi que les propriétés de flottaison des mini-comprimés matriciels et enrobés sont restés similaires à ceux relevés juste après production. Par contre, après 6 mois de stockage, les teneurs en PA ont diminué de façon significative (p < 0.05) lorsqu’ils étaient contenus dans les mini-comprimés matriciels./ Oral sustained-drug-delivery formulations show some limitations connected with the gastric emptying time. In particular, a too rapid gastrointestinal (GI) transit can result in incomplete drug release from the device above the absorption zone, leading to diminish effectiveness of the administered dose, especially when the drug presents a narrow absorption window. A prolongation of gastric residence time of a rate-controlled oral dosage form (DF) can overcome these problems. Thus, the design of sustained-release (SR) DF requires in some cases both prolongation of GI transit time of the DF as well as controlled drug release. In this way, SR floating granulates, made by melt granulation and containing at least an active drug, a meltable lipidic binder and gas-generating agents, and compressed into minitablets (MT), were developed and evaluated in vitro. The first floating system developed contained Methocel® K15M as a swellable polymer both to trap the generated carbon dioxide and to sustain the release of the drug. For the second floating system developed, Methocel® K15M was completely replaced by the drug and a coating step was introduced in the manufacturing process in order to provide a coating capable of maintaining the generated carbon dioxide inside the DF for a prolonged period of time. Levodopa was used as a model drug. Precirol® was used as a meltable binder. Tartaric acid, sodium bicarbonate and calcium carbonate were employed as carbon dioxide-generating agents. Methocel® K15M was used as a gel-forming polymer. The insoluble polymer used to make the gas-trapping membrane was Eudragit® RL30D. Acetyl-triethyl citrate was used as plasticizer. Granulates were prepared by melt granulation, in a vertical small laboratory scale high-shear mixer. MT were prepared by direct compression. The coating was realized into a fluidized bed coating apparatus. A resultant-weight apparatus was used to determine the buoyancy capabilities of the floating minitablets (FMT). A Disteck 2100C USP 29 dissolution apparatus Type II was used for the dissolution tests. The best floating properties of the uncoated FMT were obtained with 3 mm minitablets prepared at low compression forces ranging between 50 and 100 N. When the FMT were filled into gelatin capsules, no sticking was observed. By evaluating the dissolution profiles of levodopa at different pH values, it was found that dissolution profiles depend more on the prolonged-release ability of Methocel® K15M than on the pH-dependent solubility of levodopa. On the other hand, the optimized 3mm coated FMT floated within 10 min and remained buoyant for more than 13 h, regardless of the pH of the test medium. By evaluating the dissolution profiles of levodopa at different pH, it was found that the release of levodopa was sustained for more than 12 h regardless of the pH, even if the coating did not cancel the effect of the pH-dependant solubility of the active drug. Finally, the robustness of the uncoated and the coated FMT was assessed by testing the drug release variability in function of the stirring conditions during dissolution tests. Two formulations -uncoated and coated - of new FMT were developed with success. The floating lag time of the FMT was ranged between 1 and 10 min and the FMT remained buoyant for more than 13 hours. Their ability to sustain the drug release for more than 8 hours was also demonstrated. Pharmacoscintigraphic studies were conducted on the FMT and the following in vivo results assess those obtained in vitro.
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Développement et évaluation de mini-comprimés flottants à libération prolongée / Development and evaluation of sustained-release floating minitablets

Goole, Jonathan 02 July 2008 (has links)
Parmi toutes les voies d’administration, la voie orale a toujours suscité un grand intérêt. Les formes prises par voie orale présentent une grande facilité d’administration pour le patient, tandis que pour les chercheurs, la physiologie du système gastro-intestinal peut être facilement modélisable. Malheureusement, son importante variabilité, liée principalement au temps de vidange gastrique, peut conduire à une mauvaise reproductibilité des effets thérapeutiques et à une diminution de la biodisponibilité. Ce problème est surtout rencontré dans le cas des principes actifs présentant une fenêtre d’absorption étroite au niveau de l’intestin supérieur [Deshpande et col. 1996]. Une solution a été de développer des formes galéniques à libération prolongée caractérisées par un temps de résidence gastrique accru. Ainsi, le principe actif est libéré progressivement en amont de sa fenêtre d’absorption. Dans cette optique, plusieurs systèmes ont été développés :des formes bioadhésives, expansibles, gonflantes ou à hautes densités [Singh et Kim, 2000]. Mais parmi toutes ces formes, ce sont les systèmes flottants qui semblent offrir la protection la plus efficace contre une vidange gastrique précoce [Moës, 1989]. Seth et Tossounian ont ainsi développé une gélule flottante à libération prolongée, basée sur le gonflement d’un dérivé cellulosique. Etant une forme monolithique, sa vidange gastrique était soumise au phénomène de tout ou rien. De plus, cette forme présentait un inconvénient majeur puisqu’elle était sujette à des fractionnements intra-gastriques, diminuant de ce fait la reproductibilité inter- et intra-individuelle [Seth et Tossounian, 1984]. <p>\ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Calibration of multivariate predictive models the study of factors influencing the prediction ability of Raman spectroscopy applied to pharmaceutical tablets / Calibration des modèles prédictifs multivariés : étude des facteurs influant sur la prédiction de concentration de comprimés pharmaceutiques avec la spectroscopie Raman

Salvas, Joanny January 2010 (has links)
The use of Process Analytical Technology (PAT) is nowadays well spread throughout the pharmaceutical industry, mostly because they allow gaining useful process insight, better monitoring throughout the manufacturing steps, lowering costs associated with the use of wet-chemistry based testing method, and increasing overall efficiency. Most of the PAT methods are based on multivariate predictive models (MVPM).The calibration of such MVPM is a step crucial to the success of the MVPM-based PAT method development. From what could be gathered of today's practices in MVPM calibration, the current trends are aligned on the mantra"the more the better". This means that best-practices suggest that using more calibration points, with more samples, manufactured as closely as possible to the commercial samples, with more precise measuring reference methods, will lead to a more precise, better performing MVPM-based PAT methods. Obviously, it also leads to a costlier and longer to develop method, thus limiting the potential applications as well as lowering the overall gain to expense ratio of these methods.The aim of this work was to investigate the development protocol of MVPM-based PAT methods in order to identify the factors that were most susceptible to influence the performances of the developed method, with the ultimate goal to propose an optimized protocol. A base case of MVPM-based PAT method was used to perform the assessment: the use of Raman spectra collected from intact pharmaceutical tablets to predict their content in 4 minerals and 1 vitamin. From this development case study, two minerals were chosen to be part of the investigation: one that was in high concentration in the product and one that was in low concentration. Eight (8) factors were identified and tested separately on the two data sets created.The tests were guided by a design of experiment that allowed optimizing the total number of predictive models that needed to be made, all the while retaining sufficient data to allow minimal confusions within second-order factorial interactions. Analysis of results gathered from more than 85 multivariate predictive models allowed identifying factors that had an influence on both type of calibration (high and low raw material concentration).The type of equipment and batch size used for calibration samples manufacturing, as well as the number of points and replicates use (to a certain extent) or the calibration algorithm and reference method did not influence the MVPM accuracy when dealing with highly concentrated raw material. For a low-concentration raw material, the significant factors were the type of equipment and number of calibration points used. In both cases, the distribution of the calibration points along the chosen concentration span showed a significant influence on the method performances. Having identified the factors influencing the MVPM-based PAT method, an optimized protocol for future development could be proposed. Using this alternate approach should reduce the required invested man- and lab-time by approximately 30 %. A 31 % reduction in development-related costs is also expected. These results can be achieved with a manageable accuracy decrease varying between 0 and less than 2 % (absolute values), depending on the type of raw material concentration monitored. This study fills a gap in the published literature. No extensive and comprehensive studies had been made, to the author's knowledge, regarding the overall development process of such MVPM-based methods. Several hints for future research and developments are also proposed to follow-up with this project.
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A new antibacterial agent : in vitro bacteriological characterization and in vitro/in vivo performance of sustained release formulations / Un nouvel agent antibactérien : caractérisation bactériologique in vitro et performance des formulations à libération prolongée in vitro/in vivo

Nieto Bobadilla, Maria Susana 08 September 2015 (has links)
Introduction : La résistance aux antibiotiques est une menace de santé, il est donc urgent de développer de nouveaux antibactériens. CIN-102, est un nouvel antibactérien développé par une industrie pharmaceutique. Il possède un large-spectre d’action et aucune résistance n’a été développée jusqu’à présent. Parmi les possibles applications thérapeutiques du CIN-102, notre recherche s’est focalisée sur les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICIs). Plusieurs facteurs contribuent à l’étiologie des MICIs. Les bactéries intestinales jouent un rôle important dans ces maladies et une augmentation de la charge bactérienne est observée pendant l’inflammation. Les objectifs de ce travail ont été : la caractérisation de l’activité antibactérienne du CIN-102, l’analyse de l’activité antibactérienne des agents anti-inflammatoires et antibiotiques utilisés en cas de MICI et la fabrication des formulations à ciblage colique pour le CIN-102. Le but est de diminuer la charge bactérienne colique par moyen du CIN-102 et améliorer, de cette façon, l’état de l’inflammation.Méthodes: La Concentration Minimale Inhibitrice (CMI), l’Effet Post-Antibiotique (EPA) et le temps de réduction logarithmique du CIN-102 ont été déterminés pour des bactéries aérobies et anaérobies. Les interactions entre le CIN-102 et des antibiotiques sur le marché ont été évaluées. La CMI de l’acide 5-aminosalicylique (5-ASA), GED-0507-34 et antibiotiques ont été déterminées pour des souches anaérobiques. Par rapport aux formulations à libération prolongée : des mini-granules contenant le CIN-102 ont été fabriqués par extrusion-sphéronisation puis pelliculés avec des mélanges de polymères insolubles et polysaccharides. Parallèlement, des mini-comprimés de CIN-102 ont été fabriqués par compression directe. La libération du CIN-102 in vitro, a été mesurée dans des milieux simulant l’estomac et l’intestin grêle. L’efficacité des systèmes à libération prolongée a été évaluée dans un modèle de colite chez la souris. Des prélèvements de selles et tissus coliques ont été soumis à des études bactériologiques. L’expression des cytokines a été mesurée à partir des tissus coliques.Résultats et discussion : Le large-spectre d’action du CIN-102 a été confirmé. Toutes les souches ont été inhibées par le CIN-102. CIN-102 présente un EPA et un temps de réduction logarithmique court. Il présente des interactions synergiques avec plusieurs antibiotiques, notamment la colistine et les aminoglycosides, en les rendant actifs contre des bactéries multirésistantes. Ces résultats in vitro doivent être poursuivis par des études chez l’animal. Des agents anti-inflammatoires utilisés contre les MICIs ne possèdent pas d’activité antibactérienne. Par ailleurs, les antibiotiques testés n’ont pas un large-spectre d’action contre des bactéries anaérobies généralement retrouvées dans l’intestin. Cela confirme le besoin d’un antibiotique à large spectre capable de réduire des charges bactériennes en cas d’inflammation. Dans ce but, des formulations capables de délivrer CIN-102 au niveau du colon ont été étudiées. La libération du CIN-102 des mini-granules pelliculés et mini-comprimés a été réduite dans des milieux simulant l’estomac et l’intestin grêle. Des souris atteintes de colite et traitées avec les formulations du CIN-102 ont eu une diminution des diarrhées et du sang dans les selles. Les concentrations d’entérobactéries adhérentes à la muqueuse colique et dans les selles ont été significativement réduites chez les souris traitées avec le CIN-102. Ces résultats montrent que ces formulations peuvent délivrer CIN-102 dans le tractus gastro-intestinal inferieur, et que la diminution d’entérobactéries semble réduire les symptômes de la colite.Conclusion : CIN-102 est un nouvel antibactérien a large-spectre et des formulations à libération prolongée peuvent délivrer cet agent dans le colon, diminuant la charge d’entérobactéries qui pourrait influencer l’état de l’inflammation. / Introduction: Antibiotic resistance is a major threat to public health and new antimicrobials are urgently needed. CIN-102, a new antibacterial agent which resembles cinnamon essential oils composition, was developed by a pharmaceutical company. CIN-102 had a broad-spectrum of action and resistance was not developed until now. Between all the possible therapeutic applications for CIN-102, a future utilization against Inflammatory Bowel Diseases (IBD) is aimed. IBD are chronic pathologies with a multifactorial etiology. In this context, enteric bacteria are well-known to have an important role, and higher bacterial concentrations are found in the intestine under inflammatory conditions. The objectives of this work were: to characterize the bacteriological activity of CIN-102, to analyze the bacteriological activity of anti-inflammatory agents and antibiotics used in IBD and to fabricate multiparticulate CIN-102 pharmaceutical forms for colonic targeted drug release. The idea is to use CIN-102 to reduce colonic bacterial loads and improve the state of intestinal inflammation. Methodology: The Minimal Inhibitory Concentration (MIC), the Post-Antibiotic Effect (PAE) and the logarithmic reduction time of CIN-102 were determined against several aerobic and anaerobic bacterial isolates. The interactions between CIN-102 and commercialized antibiotics were evaluated. The MIC of 5-aminosalicilyc acid, GED-0507-34 and antibiotics were determined for anaerobic bacterial isolates. Concerning sustained released formulations: CIN-102 pellet cores were fabricated by extrusion-spheronization and subsequently coated with blends of insoluble polymers and natural biodegradable polysaccharides. CIN-102 mini-tablets were fabricated by direct compression. In vitro drug released was measured in simulated gastric and intestinal fluid. The efficacy of best sustained release formulations was assessed in a murine model of colitis. Samples of luminal contents and sections of the colon were taken to perform a bacteriological analysis. Expression of cytokines was analyzed from colonic tissues.Results and discussion: The broad-spectrum activity of CIN-102 was confirmed. All aerobic and anaerobic strains were susceptible to CIN-102. Furthermore, CIN-102 had an important PAE and exerted a fast logarithmic reduction of bacterial inoculum. It interacts synergistically with several antibiotics, mostly with colistin and aminoglycosides, restoring the antibiotic activity against multi-resistant bacteria. The promising in vitro activity of CIN-102 has to be further confirmed by animal studies. Anti-inflammatory agents used against IBD were not provided of antibacterial activity and neither of the antibiotics tested possessed a broad-spectrum of action against anaerobic isolates commonly found in the intestine. These results confirm the need of a broad-spectrum antibiotic capable of reduced increased bacterial loads during inflammation. Following this aim, oral dosage forms able to deliver CIN-102 into the colon were studied. Concerning the sustained release forms, in vitro CIN-102 release from coated-pellets and mini-tablets was reduced in simulated gastric and intestinal fluids. Colitic mice treated with CIN-102 controlled release formulations had less diarrhea and bloody stools. Furthermore, the concentrations of enterobacteria in colonic tissue and stool were significantly reduced in CIN-102 treated mice. These results show that sustained release formulations can effectively deliver CIN-102 in the lower part of the gastrointestinal tract, where the reduction of enterobacteria seems to ameliorate the course of colitis.Conclusion: CIN-102 is novel broad-spectrum antibacterial and sustained release formulations can effectively deliver this agent into the colon, reducing bacterial loads which might influence the state of intestinal inflammation.
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Optimisation de la pH-sensibilité de protéines végétales en vue d'améliorer leurs capacités d'encapsulation de principes actifs destinés à la voie orale

Anaya Castro, Maria Antonieta 21 February 2018 (has links) (PDF)
Dans le domaine pharmaceutique, la voie orale demeure la voie d’administration de prédilection, car plus simple et mieux acceptée par les patients. Cependant, ce mode d’administration pose problème pour de nombreux principes actifs (PA) présentant une faible solubilité, une faible perméabilité et/ou une instabilité dans l’environnement gastro-intestinal. Leur micro-encapsulation dans des matrices polymériques peut permettre d’y répondre, notamment si les microparticules générées résistent aux environnements rencontrés lors du tractus gastro-intestinal et jouent alors un rôle protecteur, tant pour le principe actif que pour les muqueuses rencontrées. La recherche de nouveaux excipients, issus des agro-ressources tels que les polymères naturels, est en plein essor. Les protéines végétales, grâce à leurs propriétés fonctionnelles telles qu’une bonne solubilité, une viscosité relativement basse, et des propriétés émulsifiantes et filmogènes, représentent des candidats privilégiés. De plus, la grande diversité de leurs groupements fonctionnels permet d’envisager des modifications chimiques ou enzymatiques variées. L’objectif de ce travail était d’étudier l’intérêt de la protéine de soja en tant que matériau enrobant de principes actifs pharmaceutiques destinés à la voie orale, et plus particulièrement en tant que candidat pour l’élaboration de formes gastro-résistantes. Un isolat protéique de soja (SPI) été utilisé comme matière enrobante et l’atomisation comme procédé. L’ibuprofène, anti-inflammatoire non stéroïdien, a été choisi comme molécule modèle du fait de sa faible solubilité nécessitant une amélioration de sa biodisponibilité, et de ses effets indésirables gastriques nécessitant une mise en forme entérique. Deux modifications chimiques des protéines (l’acylation et la succinylation) ont été étudiées dans le but de modifier la solubilité de la protéine de soja. Ces modifications ont été effectuées dans le respect des principes de la Chimie Verte, notamment en absence de solvant organique. Les microcapsules obtenues par atomisation ont été caractérisées en termes de taux et efficacité d'encapsulation, morphologie et distribution de tailles des particules, état physique du PA encapsulé et capacité de libération en milieu gastrique et intestinal simulé. Les résultats obtenus ont permis de valider l’intérêt des modifications chimiques de la protéine de soja pour moduler les cinétiques de libération d’actif. Les modifications chimiques sont apparues particulièrement adaptées pour l’encapsulation de principes actifs hydrophobes, et ont permis de l’obtention de cinétiques de libération d’ibuprofène ralenties à pH acide (gastrique). La dernière partie de ce travail a permis de valider cette dernière hypothèse par la réalisation de formes gastro-résistantes sur le modèle des comprimés MUPS (multiple unit pellet system). Les résultats de ce travail exploratoire démontrent que les protéines de soja, associées à un procédé de mise en forme multi-particulaire couplé à de la compression directe, peuvent constituer une alternative biosourcée, respectueuse de l’environnement (manipulation en solvant aqueux, temps de séchage et étapes de compression réduits) et sûre à l’enrobage utilisé dans les formes gastro-résistantes traditionnelles.
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Compressibilité et cohésion de produits pharmaceutiques. Etude et modélisation du comportement de mélanges binaires.

Masteau, Jean-Claude 03 October 1997 (has links) (PDF)
Ces recherches ont pour objet d'améliorer la compréhension des phénomès de densification de poudres pharmaceutiques. Différents modèles ont été développés pour permettre d'expliquer les variations de propriétés des compacts (porosité, surface spécifique et résistance à la rupture) en fonction de paramètres opératoires (pression atteinte, durée de maintien sous pression). Les études menées sur le comportement des produits purs sont étendues à des mélanges binaires pour lesquels des lois de mélange originales sont décrites. Les modèles ont été validés sur différents excipients (lactose, saccharose, polyvinylpyrrolidone) et sur des principes actifs à base de kétoprofène. L'influence des paramètres morphologiques (taille des grains) et structuraux sur les propriétés precitées ont été mises en evidence.
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Efficacité et innocuité de nouveaux comprimés de mésalamine, exempts de solvants organiques, pour le traitement de la colite ulcéreuse de gravité légère à modérée

Cardinal, Cynthia January 2006 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Entanglement in high dimensional quantum systems / Intrication dans des systèmes quantiques de grande dimension

Saideh, Ibrahim 11 July 2019 (has links)
La détection de l’intrication est une étape indispensable dans le contexte de l’information et du calcul quantique. Cette tâche importante s’est avérée difficile pour les systèmes quantiques de grandes dimensions supérieures à 2 × 3, auquel cas il existe des conditions nécessaires et suffisantes bien établies.Notre approche consiste à réduire la dimensionalité du problème. Pour ce faire, on transforme, localement, chaque sous-système en un qubit sans créer de l’intrication. Le mapping est exprimé en fonction des valeurs moyennes de trois opérateurs arbitraires dans l’état original. Nous donnons des conditions nécessaires et suffisantes pour que cette transformation soit valide d'un point de vue physique. Nous exploitons ce formalisme pour dériver des critères d’intrication pour des systèmes bipartites ou multipartites sur la base des critères existants pour les qubits.En transformant localement chaque sous-système, l’application de critères d’intrication connus pour les qubits à l’état résultant induit automatiquement des critères d’intrication en fonction d’opérateurs utilisés pour réaliser le mapping.Pour le cas multipartite, on s’intéresse aux inégalités de compression de spin. Cependant, lorsqu’on applique notre formalisme à ce cas, il est possible d’obtenir une superposition cohérente d’états avec un nombre de particules différent. Par conséquent, pour obtenir de meilleurs critères, nous avons dû prendre en compte les fluctuations quantiques et/ou classiques que l’opérateur du nombre de particules peut présenter. Nous avons dérivé une forme généralisée des inégalités de spin squeezing pour un nombre de particules fluctuant et opérateurs collectifs arbitraires. Nous avons appliqué nos résultats à un système d’atomes de chrome ultrafroids piégés dans un réseau optique, en collaboration avec l’équipe Gazes Dipolaires Quantiques du Laboratoire LPL de l’Université Paris Nord 13. Nous avons montré, dans une simulation numérique, que nos inégalités généralisées sont capables de détecter l’intrication à l’aide d’opérateurs collectifs mesurables en utilisant des techniques accessibles dans dans ce type de dispositif. / Entanglement detection is crucial and a necessity in the context of quantum information and quantum computation. This important task has proved to be quite hard for quantum systems of dimensions higher than 2×3, in which case, there exists well established necessary and sufficient conditions like Peres-Horodecki criterion.To tackle this challenge for bipartite systems, we introduce a mathematical framework to reduce the problem to entanglement in a two qubit system. This is done by mapping each subsystem locally into a qubit without increasing entanglement. The mapping is expressed in terms of expectation values of three arbitrary operators in the original state. We give necessary and sufficient conditions for such mapping to be valid from physical point of view, providing thence a versatile tool for dimension reduction in various applications.Our main use of this formalism is as a gate way to derive entanglement criteria for bipartite or multi-partite systemas based on existing ones derived for qubit systems. By mapping each subsystem locally into a qubit, applying entanglement criteria known for qubits on the resulting state automatically gives us entanglement criteria in terms of the chosen operators used to implement the mapping.For the multi-partite case, we focus on spin squeezing inequalities for qubits to derive entanglement criteria for general systems. However, when applying our formalism to this case, an interesting situation arises where one is able to obtain coherent superposition of multi-partite qubit states with different particle number. Hence, to derive better entanglement criteria, we had to consider quantum and/or classical fluctuationsthat may be exhibited by the particle number operator. We derive generalized form of Sørensen-Mølmer’s criterion and of spin squeezing inequalities for fluctuating particle number in terms of arbitrary collective operators. We applied our results to study entanglement in a system of ultra-cold Chromium atoms with spin s = 3 trapped in a bi-dimensional optical lattice incollaboration with Quantum Dipolar Gazes team in Laboratoire de Physique de Laser at Paris Nord 13 university. We showed, in a numerical simulation, that our generalized inequalities are able to detect entanglement in their system using collective operators. Moreover, we show that such observables can be measured using available techniques.

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