La Stearoyl-CoA Désaturase-l (SCD1) est l'enzyme catalysant la synthèse des acides gras monoinsaturés, synthétisant le palmitoléyl-CoA (C16:1) et l'oléoyl-CoA (C18:1) à partir respectivement du palmitoyl-CoA (C16:0) et du stéaroyl-CoA (C18:0). Ces acides gras entrent ensuite dans la composition des triglycérides et des phospholipides membranaires. L'altération de la composition des phospholipides a été impliquée dans de nombreuses maladies incluant l'obésité et le syndrome métabolique associé. SCD1 est fortement exprimée au niveau du foie et du tissu adipeux. Elle est étroitement régulée par de nombreux facteurs nutritionnels et hormonaux principalement au niveau transcriptionnel mais aussi via une dégradation protéique rapide. Ceci permet à la cellule d'adapter l'activité enzymatique de SCD1 à la demande physiologique. Au niveau hépatique, l'insuline et la leptine sont impliquées respectivement dans la stimulation et l'inhibition de l'expression de SCD1. Leur fixation sur leur récepteur respectif précède l'activation de nombreuses voies de signalisation, qu'elles partagent pour la plupart, comme la voie 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PI3K) et la voie des Mitogen Activated Protein Kinase Extracellular Regulated Kinase 1/2 (MAPK ERK1/2). Les travaux présentés dans cette thèse ont permis de caractériser les mécanismes impliqués dans l'action de l'insuline et de la leptine sur l'expression de SCD1. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence l'implication de la voie PI3K Mammalian Target Of Rapamycin (mTor) et des facteurs de transcription Sterol Response Element Binding Protein-1 (SREBP-1) et Nuclear Factor Y (NF-Y) dans la stimulation de l'expression de SCD1 par l'insuline. Dans un deuxième temps, nous avons démontré l'implication de la voie des MAPK ERK1/2 dans l'inhibition de l'expression de SCD1 par la leptine. Nos résultats suggèrent aussi un rôle important du facteur de transcription Stimulating Protein 1 (Sp1) dans ce phénomène. Au niveau transcriptionnel, l'action de l'insuline et de la leptine semble indépendante l'une de l'autre. Cependant, il apparaît globalement que l'effet inhibiteur de la leptine supplante l'effet activateur de l'insuline au niveau de l'expression de SCD1. Le tissu adipeux est le lieu de stockage principal des triglycérides. L'analyse de la composition de ces triglycérides révèle que le C18:1 constitue l'acide gras le plus abondant. Des travaux réalisés sur des modèles animaux suggèrent fortement qu'une activité élevée de SCDl au niveau du tissu adipeux est fortement corrélée avec l'adiposité et l'obésité. Dans une troisième partie, nous avons donc testé l'hypothèse que la désaturation induite par SCD1 est positivement reliée à l'expansion du tissu adipeux. Nous avons montré que, indépendamment de leur apport en acides gras, le taux de C18:0 était diminuée dans le tissu adipeux omental de femmes atteintes d'obésité viscérale. De plus, chez ces patientes, ne présentant pas de syndrome métabolique, l'indice de désaturation (C18:1/C18:0) était augmenté. Nous avons aussi montré une association entre le niveau d'adiposité de ces patientes et la diminution du niveau de C18:0. L'adiposité de ces femmes a aussi été associée à l'augmentation de l'indice de. désaturation (C18:1/C18:0) et à l'augmentation du niveau d'expression de SCD1. En conclusion, nos travaux attestent la complexité de la régulation de l'expression de SCD1. Nos études confirment aussi le rôle clé de SCD1 au niveau du métabolisme lipidique, du développement de l'obésité et du syndrome métabolique associé.
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MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Désaturase, SCD1, Insuline, Leptine, Protéines kinases, PI3K, mTor, MAPK, ERK1/2, SREBP-1, NF-Y, Sp1, foie, tissu adipeux.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMUQ.4199 |
| Date | 09 1900 |
| Creators | Mauvoisin, Daniel |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse acceptée, NonPeerReviewed |
| Format | application/pdf |
| Relation | http://www.archipel.uqam.ca/4199/ |
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