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Previous issue date: 2017-01-23 / Introdução: É desconhecido o papel do estresse oxidativo durante a evolução da
cardiotoxicidade crônica induzida por múltiplas doses de doxorrubicina (DOX).
Objetivo: Avaliar a evolução da cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina por
meio da avaliação clínica, necropsia; análise morfológica, capacidade antioxidante
total e lesão do DNA miocárdica. Primeiramente, foi estudado o efeito agudo de
uma única dose de DOX e, posteriormente, avaliamos o efeito evolutivo de múltiplas
doses.
Materiais e métodos: Utilizamos ratos Wistar machos (n=66) que foram
randomizados em 2 protocolos experimentais: 1) ratos foram sacrificados antes (-
24h, n=8) e após (+24h, n=8) dose única de DOX (4mg/kg) a fim de determinar o
efeito agudo da DOX; 2) ratos (n=58) receberam 4 injeções semanais de DOX
(4mg/kg/semana) e foram sacrificados antes da primeira injeção (M0) e 1 semana
depois de cada administração (M1, M2, M3, M4) para determinar o efeito evolutivo
de cada uma das quatro doses da DOX. As avaliações realizadas foram: clínica,
necropsia, estudo miocárdico morfológico (microscopia óptica), capacidade
antioxidante total (TAP, capacidade antioxidante) e lesão oxidativa do DNA (ensaio
cometa).
Resultados: No modelo agudo, não houve alteração no peso e nem nas
características clínicas ou de necropsia. Contudo, foi verificado aumento da
necrose, desarranjo miofibrilar, diminuição da TAP e aumento da lesão oxidativa
do DNA após 24h da dose única de DOX (p<0,05). O estudo evolutivo mostrou
prejuízo progressivo nos sinais clínicos, no peso corpóreo (R=-0,99; P=0,011) e nas
alterações morfológicas miocárdicas (necrose: (R=1,00; P=0,004) de acordo com
as doses de DOX. Contudo, foi observada melhora miocárdica progressiva tanto da
TAP (R=0,95; P=0,049) como da lesão de DNA (SBs: R=-0,95; P=0,049). Além disso,
a piora progressiva da necrose foi associada com a melhora progressiva tanto da
lesão do DNA (SBs) (R=-0,97; P 0,027) como com a TAP (R=0,96; P=0,039). A
Resumo 3
melhora progressiva da lesão do DNA (SBs) e da TAP também foram associadas
(R=-0,98; P=0,018). A progressão da necrose foi associada à perda de peso corpóreo
(R=- 0,98; P=0,024). A necropsia mostrou alterações (amolecimento cardíaco,
ascite, derrame pleural, aderência entre órgãos e hidronefrose) a partir de M3.
Conclusão: Dose única de DOX levou à desorganização, necrose, lesão no DNA e
diminuição da TAP miocárdicos. O estudo evolutivo de múltiplas doses de DOX
mostrou deterioração progressiva dos sinais clínicos, peso corpóreo e necrose de
acordo com o aumento do número de doses de DOX. Contudo tal deterioração foi
associada com a melhora da TAP e lesão oxidativa do DNA miocárdica. Nossos
resultados sugerem que o dano oxidativo está associado apenas com a
cardiotoxicidade induzida por uma única dose de DOX. É plausível que multiplas
doses de DOX estejam associadas a aumento progressivo da resistência ao estresse
oxidativo. / The mechanism of doxorubicin-induced cardiotoxicity remains controversial.
Wistar rats (n=66) received doxorubicin (DOX) injections intraperitoneally and
were randomly assigned to two experimental protocols: 1) rats (n=16 ) were killed
before and 24 h after a single dose of DOX (4 mg/Kg-body-wt) to determine the
DOX acute effect; 2) rats (n=60) received 4 injections of DOX (4 mg/Kg-bodywt/
week) and were killed before the first injection (M0) and 1 week after each
injection (M1, M2, M3, M4) to determine the chronological effect. Cardiac total
antioxidant performance (TAP), DNA damage and morphology analyses were done
at each time point. Body weight, clinical signs and necropsia changes were also
registered. DOX single dose was associated with increased cardiac disarrangement,
necrosis and DNA damage [strand breaks (SBs) and oxidized pyrimidines], and
decreased TAP. Single dose of DOX was not associated with changes in body weight,
clinical signs and necropsy.The chronological study showed an effect of a
cumulative dose on body weight (R - 0.99, P 0.011), necrosis (R 1.00, P 0.004),
TAP (R 0.95, P 0.049), and DNA SBs (R - 0.95, P 0.049). DNA SBs damage was
negatively associated with TAP (R - 0.98, P 0.018) and necrosis (R - 0.97, P 0.027).
The necropsy showed abnormalities (heart softening, ascites, pleural effusion,
adhesion between organs and hydronephrosis) from M3. Our results suggest that
oxidative damage is associated with acute cardiotoxicity induced by a single DOX
only. Increased resistance to the oxidative stress is plausible for the multiple dose
of DOX.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unesp.br:11449/148793 |
| Date | 23 January 2017 |
| Creators | Segredo, Manuella Pacifico de Freitas [UNESP] |
| Contributors | Universidade Estadual Paulista (UNESP), Ferreira, Ana Lúcia dos Anjos [UNESP] |
| Publisher | Universidade Estadual Paulista (UNESP) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNESP, instname:Universidade Estadual Paulista, instacron:UNESP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 600 |
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