Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont des proliférations malignes de cellules progénitrices de la moelle osseuse, dont l'incidence augmente avec l'âge. Elles se caractérisent par l'accumulation dans le sang et dans la moelle de cellules hématopoïétiques immatures. Il s'agit de tumeurs particulièrement agressives, dont le traitement repose avant tout sur une chimiothérapie intensive. La netrin-1 est un ligand soluble impliqué notamment dans le développement du système nerveux central et le système vasculaire. La netrin-1 interagit avec de nombreux récepteurs, dont Deleted in Colon Cancer (DCC) et les récepteurs de la famille UNC5H qui sont des récepteurs à dépendance. Ceux-ci ont la particularité d'entrainer une signalisation positive lorsqu'ils sont lié à leur ligand et en revanche de déclencher activement l'apoptose ne l'absence de ce ligand. Le rôle oncogénique de la netrin-1 et le rôle de suppresseur de tumeur de ses récepteurs à dépendance a été démontré dans plusieurs tumeurs solides, mais leur rôle reste en cours d'exploration dans les hémopathies.Comme cela a pu être démontré dans d'autres modèles, le netrin-1 et plusieurs de ses récepteurs sont surexprimés les LAM. Dans ce travail nous démontrons que la netrin-1 a un effet protecteur contre l'apoptose induite par ses récepteurs à dépendance. En conséquence, le traitement avec un anticorps monoclonal interférant dans la liaison de la netrin-1 et de ses récepteurs et notamment UNC5B entraine l'apoptose des cellules leucémiques. Ces données suggèrent que l'inhibition de l'interaction de la netrin-1 avec ses récepteurs peut avoir un effet thérapeutique dans les LAM / Acute myloide leukemias (AML) are malignant proliferation of bonoe marrow progenitor cells. Their incidence increases with age. Clinical symptoms are due to the accumulation of immature hematopoietic cells in the bone marrow and in the blood. AML are very aggressive tumors and there treatment is currently based on intensive chemotherapy.Netrin-1 is a diffusible ligand which provides important guidance cue during the development of the central nervous system as well as that of the vascular system. Netrin-1 interacts with many receptors among which are Deleted in Colon Cancer (DCC) and receptors of the UNC5H family which are dependence receptors. These receptors induce a positive signaling when bound to their receptors but can also induce an apoptotic signal when their ligand is unbound. There is emerging data suggesting that netrin-1 has oncogenic properties, while dependence receptors behave as tumor suppressors in several cancer models, but the role of netrin-1 and its receptors is unknown in hematological malignancies.As seen in other models, we show that netrin-1 is overexpressed in a sizable fraction of AML cases. Furthermore, netrin-1 prevents apoptosis by binding to its dependence receptors. Consequently interfering with the binding of netrin-1 to its dependence receptors, using a netrin-1 directed monoclonal antibody, induces apoptosis in AML cells. These data suggest that therapeutic interference with netrin-1’s binding to dependence receptor may have activity in AML
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017LYSE1162 |
| Date | 22 September 2017 |
| Creators | Cassier, Philippe |
| Contributors | Lyon, Castets, Marie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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