Durant certes situacions catabòliques, com el càncer o la sèpsia entre d'altres, es dóna un fet comú que és la pèrdua de massa muscular. En el nostre grup d'investigació s'ha estudiat en profunditat el desgast muscular associat a la síndrome de la caquèxia. Així, s'ha identificat el sistema proteolític dependent d'ATP i ubiquitina com a mecanisme que participa en l'activació de la proteòlisi muscular. A més, s'han identificat determinades citocines, particularment el TNF-alfa, elements promotors del desenvolupament de la síndrome de la caquèxia cancerosa.L'objectiu d'aquesta tesi doctoral ha estat aprofundir en el coneixement dels mecanismes responsables de la pèrdua de massa muscular en diversos estats patològics. En concret, el paper del TNF-alfa en la caquèxia cancerosa, sèpsia i MPOC (malaltia pulmonar obstructiva crònica) i el possible potencial terapèutic de la citocina anabòlica IL-15.Les aproximacions experimentals utilitzades han estat les següents: d'una banda, per l'estudi de la caquèxia cancerosa, vàrem utilitzar el model tumoral de l'hepatoma ascític Yoshida AH-130 en rata, i biòpsies musculars de pacients amb càncer de pàncrees. Per altra banda, també s'han utilitzat biòpsies musculars de malalts MPOC. Així mateix, es va emprar un model de sèpsia en rata.D'aquest estudi es va concloure:1. En la síndrome de la caquexia s'observa una pèrdua de proteïna muscular alhora que un procés apoptòtic actiu mesurat com a fragmentació del DNA. Aquest darrer fet ha estat demostrat en dues situacions patològiques on es dóna aquesta síndrome: càncer (model de l'hepatoma Yoshida AH-130 i càncer de pàncrees humà) i sèpsia.2. El TNF-alfa està implicat en la inducció de l'apoptosi en múscul esquelètic donat que el tractament amb rolipram reverteix parcialment la fragmentació del DNA observada en rates sèptiques.3. L'augment de l'expressió muscular dels receptors de TNF-alfa així com l'increment de la relació Bax/Bcl-2 (detectat en càncer experimental) serien mecanismes implicats en la inducció de l'apoptosi i indicarien una major sensibilitat del múscul esquelètic a les accions catabòliques del TNF-alfa.4. En el model experimental de caquèxia cancerosa s'observa un increment de la carbonilació de proteïna muscular, alhora que un augment en el contingut de iNOS i de les UCPs. Aquests fets posen de manifest que el múscul esquelètic pateix estrés oxidatiu durant el procés de caquèxia.5. Els malalts MPOC presenten uns nivells musculars de glutatió reduït (GSH) inferiors als individus sans, fet que és més acusat a mesura que disminueix l'índex de massa corporal. En aquests malalts s'observa un augment de l'expressió muscular de la gamma-GCS que podria actuar com a mecanisme compensatori dels baixos nivells de GSH. L'estrés oxidatiu muscular detectat en malalts MPOC podria ser el responsable de l'augment de l'expressió gènica de TNF-alfa observada a múscul esquelètic.6. En individus sans, el programa d'entrenament millora el seu estat rèdox muscular mentre que en malalts MPOC no es millora sino que l'estrés oxidatiu muscular és més acusat.7. La IL-15 es comporta clarament com una citocina anabòlica a nivell de múscul esquelètic exercint les següents accions: reverteix la degradació proteica i bloqueja l'apoptosi.8. Els mecanismes associats a les accions terapèutiques de la IL-15 es podrien explicar a nivell de la normalització de l'expressió dels receptors de TNF-alfa i a la inhibició de l'activació del sistema proteolític dependent d'ATP i ubiquitina a múscul esquelètic alhora que disminueix la proteïna iNOS i augmenta l'expressió de UCP2 i UCP3 contrarrestant l'estrés oxidatiu en aquest teixit.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UB/oai:www.tdx.cat:10803/2992 |
| Date | 14 January 2005 |
| Creators | Figueras Polo, Maria Teresa |
| Contributors | Argilés Huguet, Josep Ma., Carbó i Carbó, Neus, Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular (Divisió III) |
| Publisher | Universitat de Barcelona |
| Source Sets | Universitat de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0031 seconds