Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The physiological state of menopause is characterized by an irreversible loss of ovarian function, with a resulting decrease in estrogen production, leading to the appearance of metabolic, cognitive, and behavioral alterations. For this reason, understanding how the decrease in the estrogen production contributes to the progress of menopausal symptoms can be very useful for the development of alternative therapies than hormone replacement therapy. In this context, the data show that ovariectomized Wistar rats treated with (PhSe)2 at a dose of 5 mg/kg once a day for 30 days presented lower plasma triglyceride levels and increased HDL levels when compared to control ones. Moreover, (PhSe)2 administration reduced the weight gain and fat abdominal accumulation induced by ovariectomy. It was also observed that (PhSe)2 treatment improved hepatic oxidative stress parameters in ovariectomized rats (ascorbic acid and reduced glutathione levels, and glutathione S-transferase and catalase activities). Additionally, (PhSe)2 treatment at a dose of 5 mg/kg once a day for 30 days improved the performance of ovariectomized Wistar rats in the Morris Water Maze test, possibly by inhibiting the increase in brain acetylcholinesterase activity induced by ovariectomy. The present results suggest a promising role of (PhSe)2 against the cognitive decline related to menopause. The transition to menopause is associated with an increased risk of depressed mood. On this bases, the obtained results demonstrate that the prolongation of immobility time in the tail suspension test and forced swimming test in ovariectomized mice submitted to subchronic stress protocol was prevented by (PhSe)2 treatment at a dose of 10 mg/kg. It was also found a possible involvement of the serotonin system in this effect, demonstrated by the modulation of 5-HT2A/2C and 5-HT3 receptor subtypes. Although (PhSe)2 had inhibited in vitro monoamine oxidase A and B activities, treatment of ovariectomized mice with (PhSe)2 did not alter neither MAO-A nor MAO-B ex vivo activity. These findings suggest that (PhSe)2 treatment could influence mood and behavior in postmenopausal women. In order to investigate a possible mechanism of action for the hypocholesterolemic effect of (PhSe)2 it was observed that (PhSe)2 treatment increases the LDL receptor levels and augment the adenosine monophosphate (AMP)-activated kinase (AMPK) activation state without inhibiting directly 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGR) enzyme activity in HepG2 cell cultures. These findings are in accordance with those from in vivo studies previously published. In addition, L6 skeletal muscle cells treated with (PhSe)2 presented an augment in glucose transporter 4 (GLUT4) translocation from the cytosol to the cell membrane via an increase in AMPK phosphorylation state, which could be linked to the hypoglycemic properties presented by (PhSe)2 in other studies. In conclusion, the body of
evidence presented in this thesis points to the use of (PhSe)2 as a promising alternative therapy for the management of postmenopausal symptoms. However, it is important to mention that the global net effects of (PhSe)2 still need to be better described in order to identify possible negative side effects. / A menopausa caracteriza-se pela suspensão irreversível da função ovariana, com declínio da produção de hormônios estrogênicos. A falta desses hormônios culmina no aparecimento de alterações metabólicas, cognitivas e comportamentais. Por essa razão, entender de que maneira a depleção de hormônios ovarianos contribui para o surgimento dos sintomas característicos da menopausa pode ser extremamente útil para o desenvolvimento de tratamentos alternativos à terapia de reposição hormonal. Nesse contexto, os dados aqui apresentados demonstram que ratas Wistar ovariectomizadas que foram tratadas com disseleneto de difenila [(PhSe)2] na dose de 5 mg/kg uma vez ao dia durante um período de 30 dias possuíam reduzidos níveis plasmáticos de triglicerídeos e aumentados níveis de HDL quando comparadas as ratas controle não ovariectomizadas. Além disso, a administração de (PhSe)2 foi capaz de reduzir o ganho de peso e o acúmulo de gordura abdominal nas ratas ovariectomizadas. Também foi observado que o tratamento com (PhSe)2 melhorou parâmetros hepáticos relacionados a estresse oxidativo nas ratas ovariectomizadas (níveis de ácido ascórbico e glutationa reduzida (GSH) e atividade das enzimas glutationa S-transferase e catalase). O tratamento com (PhSe)2 na dose de 5 mg/kg uma vez ao dia durante um período de 30 dias também melhorou o desempenho das ratas Wistar ovariectomizadas no teste do Labirinto Aquático de Morris, possivelmente por impedir o aumento da atividade da enzima acetilcolinesterase cerebral observado nas ratas ovariectomizadas. Dessa forma, os resultados sugerem um possível efeito benéfico do (PhSe)2 para o tratamento do declínio cognitivo associado a menopausa. Ainda com relação aos sintomas apresentados pelas mulheres durante a menopausa, dados da literatura mostram que a transição para a menopausa associa-se a um risco aumentado para o aparecimento de sintomas do tipo depressivos. Com base nisso, foi evidenciado que fêmeas ovariectomizadas de camundongos Swiss submetidas a um protocolo de estresse sub-crônico apresentavam aumento no tempo de imobilidade nos testes de Suspensão da Cauda e do Nado Forçado, ambos preditivos de comportamento do tipo depressivo.Também foi observado que esse prolongamento no tempo de imobilidade apresentado pelas fêmeas ovariectomizadas foi prevenido pelo tratamento com (PhSe)2 na dose de 10 mg/kg administrado 30 minutos antes de cada exposição ao protocolo de estresse. Além disso, evidenciou-se o envolvimento dos receptores de serotonina do tipo 5-HT2A/2C e 5-HT3 no efeito do tipo antidepressivo apresentado pelo (PhSe)2. Embora o (PhSe)2 tenha inibido a atividade de ambas isoformas da enzima monoamino oxidase (MAO-A e MAO-B) in vitro, não foi observada inibição da atividade de tais enzimas quando sua atividade foi determinada ex vivo. Com base nesses resultados sugere-se que o tratamento com (PhSe)2 pode influenciar aspectos relacionados ao humor e ao comportamento em mulheres no
período pós-menopausa. No intuito de elucidar os mecanismos envolvidos no efeito hipocolesterolêmico do (PhSe)2 em culturas de células HepG2 observou-se que este composto orgânico de selênio leva a um aumento nos níveis de receptores de LDL e a um aumento no estado de ativação da enzima adenosina monofosfato (AMP) quinase (AMPK), sem inibir diretamente a atividade da HMG-CoA redutase. Esses resultados corroboram com os achados de outros trabalhos, os quais demonstram um efeito hipocolesterolêmico do (PhSe)2 in vivo. Além disso, também foi buscado um possível mecanismo para o efeito hipoglicemiante apresentado pelo (PhSe)2 em trabalhos anteriores: resultados obtidos a partir de culturas de células L6 (células de músculo esquelético de ratos), sugerem que o (PhSe)2 aumenta a translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) do citosol para a membrana celular devido a um aumento no estado de ativação da enzima AMPK. Em conclusão, o conjunto de resultados apresentado nesta tese aponta o uso do (PhSe)2 como uma terapia alternativa bastante promissora para o tratamento de algumas das principais conseqüências da menopausa, a saber aumento no ganho de peso, dislipidemia, prejuízos cognitivos e ocorrência de episódios depressivos. Entretanto, faz-se importante mencionar que os efeitos globais do (PhSe)2 ainda precisam ser melhor caracterizados no intuito de verificar a existência de possíveis efeitos adversos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/4462 |
| Date | 18 September 2012 |
| Creators | Rocha, Juliana Trevisan da |
| Contributors | Zeni, Gilson Rogério, Morsch, Vera Maria, Rossato, Janine Inez, Leal, Daniela Bitencourt Rosa, Oliveira, Mauro Schneider |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 500, 300, 500, 300, 500, 300, b21a898a-0ab0-4f33-b980-2b55ef590b94, c533aafd-e6f5-4abb-a06b-046c6787f555, ff31814c-b6cb-4fdc-9bf8-ff3f7add6d47, 3e501ff2-6d1a-474a-9438-586ea2380d96, 57c82517-f994-4a9f-abc3-df1ffe4a214d, bc6a3080-3417-4388-91eb-a617cab7964d |
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