Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Inhibition of the folate metabolism is an important strategy in the treatment of
infectious diseases. In the folate metabolism, the dihydrofolate reductase (DHFR)
catalyses the reduction of dihydrofolate to tetrahydrofolate. This metabolite is
essential for the synthesis of DNA and proteins. Therefore, developing new
dihydrofolate reductase antagonist has been considered as a good strategy to
improve infectious diseases treatment. In this work, a quantitative study of
structure-activity relationship of 17 diaminonazolines inhibitors of the
Staphylococcus aureus DHFR (SaDHFR), were performed by using multiple
linear regression. Seven inhibitors, not included in the training group, were used
to validate the QSAR model. In addition, molecular docking was used to study
molecular recognition between SaDHFR and diaminoquinazolines derivatives.
Moreover, theoretical pharmacokinetics and toxicological profile was determined
for the most potent ligands. The molecular docking study suggest that
hydrophobic interactions between the ligand and the residues Ile51, Phe93,
Leu55, Val32 and Leu29, are important for potency. The model of QSAR
generated values of R2
training, Q2 and R2
pred equal to 0.90, 0.90 and 0.65,
respectively. The descriptors included in the model, indicate the importance of
pKa and molar refractivity biological activity. The analogs 28A-12, 28A-13 e 28A-
21 exhibit a favorable theoretical pharmacodynamics, pharmacokinetics and
toxicological profile. The results obtained for different computational approaches,
may be useful in design of new antimicrobial drugs more potent and with few side
effects. / A inibição do metabolismo do folato é uma importante estratégia no tratamento
de doenças infecciosas. No metabolismo do folato, a enzima diidrofolato
redutase (DHFR) catalisa a redução do diidrofolato a tetraidrofolato. Este
metabólito é essencial para a biossíntese de DNA e proteínas. Portanto, o
desenvolvimento de novos antagonistas da diidrofolato redutase tem sido
considerado como uma boa estratégia para melhorar o tratamento das doenças
infecciosas. No presente trabalho, foi desenvolvido uma relação estruturaatividade
a partir de 17 diaminoquinazolinas inibidoras da DHFR do
Staphylococcus aureus (SaDHFR) empregando para isso, a regressão linear
múltipla. Sete inibidores, não incluídos no grupo treino foram usados para validar
o modelo de QSAR. Em adição, docagem molecular foi empregada para avaliar
o reconhecimento molecular entre a SaDHFR e a série de diaminoquinazolinas.
Além disso, os perfis farmacocinéticos e toxicológicos teóricos foram avaliados
para os ligantes mais potentes. Os resultados obtidos por docagem molecular
sugerem que as interações hidrofóbicas entre os ligantes e os resíduos Ile51,
Phe93, Leu55, Val32 e Leu29, são importantes para a potência dos ligantes. O
modelo de QSAR desenvolvido apresentou valores de R2treino, Q2 e R2pred igual a
0.90, 0.90 e 0.65, respectivamente. Os descritores incluídos no modelo, indicam
a importância do pKa e da refratividade para a atividade biológica. Os análogos
28A-12, 28A-13 e 28A-21 exibem um perfil farmacodinâmico, farmacocinético e
toxicológico favorável. Os resultados obtidos por meio de diferentes abordagens
computacionais podem ser úteis no planejamento de novos fármacos
antimicrobianos mais potentes e com menos efeitos colaterais.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:ri.ufs.br:riufs/5358 |
| Date | 29 February 2016 |
| Creators | Matos, Isaac de Araujo |
| Contributors | Costa Júnior, Nivan Bezerra da |
| Publisher | Universidade Federal de Sergipe, Pós-Graduação em Química, UFS, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFS, instname:Universidade Federal de Sergipe, instacron:UFS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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