Orientador: Ana Lia Anbinder / Banca: Denise Pontes Raldi / Banca: Yasmin Rodarte Carvalho / Resumo: A doença periodontal (DP) é uma das infecções mais comuns dos seres humanos e é caracterizada pela destruição dos tecidos de suporte dentários, incluindo o osso alveolar. Recentemente tem sido demonstrado que a regulação sistêmica da remodelação óssea é feita também por duas ramificações do Sistema Nervoso Autônomo: a simpática, que favorece a perda óssea, e a parassimpática, que favorece o acréscimo de massa óssea. O objetivo desse trabalho foi verificar, através da administração de inibidores da acetilcolinesterase, o efeito da neuromodulação parassimpática na DP induzida e no tecido ósseo em camundongos. Foram utilizados 40 camundongos machos, divididos em 4 grupos: (1) Grupo Galantamina (G), dez animais com DP induzida e tratados com 3 mg/Kg/dia de Galantamina; (2) Grupo Donepezil (D), dez animais com DP induzida e tratados com 2 mg/Kg/dia de donepezil; (3) Grupo Ligadura (L), dez animais com DP induzida; e (4) Grupo Controle (C). A indução da doença periodontal foi realizada com a inserção de fio de algodão ao redor dos primeiros molares inferiores e o tratamento durou 42 dias. No dia do sacrifício, amostras de sangue foram coletadas para análise sorológica do fator nuclear κB ligante (RANKL) e osteoprotegerina (OPG). As hemimandíbulas esquerdas foram submetidas à análise histomorfométrica e os fêmures esquerdos, ao teste de flexão em três pontos para avaliação das propriedades extrínsecas e intrínsecas. O uso dos medicamentos não reduziu a perda óssea alveolar dos grupos tratados. Também não foram observadas diferenças estatísticas significantes com relação às propriedades biomecânicas dos fêmures ou à concentração sérica de RANKL e OPG. Concluímos que a galantamina e o donepezil, nas doses e período utilizados, não influenciaram a patogênese da DP ou a remodelação óssea sistêmica / Abstract: Periodontal disease (PD) is one of the most common infections of human beings, and it is characterized by destruction of tooth supporting tissues, including alveolar bone. Recently it has been shown that the systemic regulation of bone remodeling is also made by two branches of the autonomic nervous system: the sympathetic, favoring bone loss and the parasympathetic, which promotes increase of bone mass. The aim of this study was to verify, through the administration of acetylcholinesterase inhibitors, the effect of parasympathetic neuromodulation in induced periodontitis and bone tissue in mice. Forty male mice were divided into 4 groups: (1) Group Galantamine (G), ten animals with induced PD and treated with 3 mg/ kg/day of galantamine; (2) Donepezil group (D), ten animals with induced PD and treated with 2 mg/kg/day of donepezil; (3) Ligature group (L), ten animals with induced PD; and (4) control group (C). The induction of periodontal disease was carried out with a cotton thread insertion around the lower first molars and the treatment lasted 42 days. On the day of sacrifice, animalsblood samples were collected for serological analysis of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG). The left hemimandibles were submitted to histomorphometric analysis and the left femur to the three point bending test for assessment of extrinsic and intrinsic properties. The use of the drugs did not reduce alveolar bone loss in treated groups. No statistically significant differences regarding the biomechanical properties of femurs or serum RANKL and OPG were observed. We conclude that galantamine and donepezil, at doses and time used, did not influence the pathogenesis of PD or systemic bone remodeling / Mestre

Submitted by Maurílio Figueiredo (maurilioafigueiredo@yahoo.com.br) on 2013-03-05T21:59:32Z No. of bitstreams: 1 TESE_CorrelaçãoAtividadeProteassoma.pdf: 2922794 bytes, checksum: bde4f13f98b7a755e7aadc3b3b3c1f62 (MD5) / Approved for entry into archive by Neide Nativa (neide@sisbin.ufop.br) on 2013-03-12T21:23:14Z (GMT) No. of bitstreams: 1 TESE_CorrelaçãoAtividadeProteassoma.pdf: 2922794 bytes, checksum: bde4f13f98b7a755e7aadc3b3b3c1f62 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-12T21:23:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE_CorrelaçãoAtividadeProteassoma.pdf: 2922794 bytes, checksum: bde4f13f98b7a755e7aadc3b3b3c1f62 (MD5) Previous issue date: 2011 / Os inibidores do tipo Bowman-Birk (BBI) são moléculas protéicas contendo dois domínios inibitórios distintos para enzimas semelhantes à tripsina e quimotripsina. O interesse por essa classe de inibidores decorre de estudos que demonstraram o efeito protetor dos BBI no câncer induzido quimicamente. No presente trabalho avaliou-se o efeito dos BBI isolados de Macrotyloma axillare e Glycine max na prevenção de neoplasias colo-retal induzidas por injeções intraperitoneais de dimetilhidrazina (DMH) durante 12 semanas. Os grupos de camundongos controle e testes (tratados com DMH) receberam uma dieta contendo BBI, na dose de 0,1% (p/p) associada (DMHV) ou não às vitaminas A, C e E, durante 24 semanas. Camundongos tratados com DMH apresentaram alterações histopatológicas compatíveis com a formação de pólipos neoplásicos. Em concordância com a histologia, a análise do marcador tumoral CD44, por Western blotting, revelou aumento significativo de expressão nos animais tratados com DMH e DMHV. Os extratos protéicos provenientes desses tecidos apresentaram aumento significativo de atividade proteolítica dependente de proteassoma, em ensaios peptidásicos para as atividades tripsina e quimotripsina símiles. Por outro lado, para o grupo de animais tratados com DMH e BBI observou-se atividade proteassomal comparável àquela dos animais do grupo controle. O tratamento de animais com BBI isoladamente promoveu a redução da atividade proteolítica dependente de proteassoma quando comparada àquela de animais alimentados com dieta normal. Além disso, retenção de enzimas com atividades proteolíticas tripsina e quimotripsina-símile, provenientes das frações lisossomal e solúvel, foi observada utilizando uma coluna de afinidade sepharose-BBI. As atividades dessas enzimas também se mostraram significativamente aumentadas no grupo de animais tratados com DMH. Esses resultados demonstraram que inibições de atividades proteolíticas distintas podem contribuir para o mecanismo protetor dos BBI. Coletivamente os resultados permitiram concluir que o tratamento com BBI foi capaz de prevenir a formação de pólipos intestinais, impedir o estabelecimento de eventos inflamatórios no intestino delgado, cólon e glândula anal, e manter em níveis normais o marcador clássico tumoral CD44. ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________ / ABSTRACT: The Bowman-Birk inhibitors (BBI) are protein molecules containing two distinct inhibitory domains for trypsin and chymotrypsin-like enzymes. The interest for this class of inhibitors is based on studies which demonstrated a protective effect promoted by BBI, particularly for chemically-induced cancers. In the present work, we evaluated the effects of BBI isolated from Macrotyloma axillare and Glycine max in the prevention of colon cancers induced by intraperitoneal injections of dimethylhydrazine (DMH) during 12 weeks. Control and DMH-treated animals were fed a diet containing BBI at a dose of 0.1% (p/p) associated (DMHV) or not with the vitamins A, C and E, during 24 weeks. DMH-treated animals exhibited hystopathological alterations compatible with the formation of neoplastic polyps. In agreement with the hystological examinations, analysis of the tumor marker CD44, by Western blotting, revealed a significant increase in its expression for the DMH-treated group. Protein extracts from these tissues also contained increased proteasome-dependent proteolytic activity as judged by peptidase assays for the trypsin and chymotrypsin-like activities. In contrast, for DMH + BBI-treated animals proteasomal activity was comparable to that observed for the control group. In fact, animals given BBI alone, as a diet supplement, exhibited decreased proteasomal activity when compared to that from animals fed a normal diet. In addition, by using a sepharose-BBI affinity column, it was observed retention of enzymes displaying trypsin and chymotrypsin-like activities obtained from the lysosomal and soluble fractions. These proteolytic activities were also shown to be increased for DMH-treated animals. These results suggest that the inhibition of distinct proteolytic activities could account for the protective mechanisms produced by BBI. Collectively our analyses allowed us to conclude that BBI treatment was able to prevent intestine polyp formation, decrease any associated inflammatory processes and keep at basal levels the classic tumor marker CD44.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T04:50:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T22:59:13Z : No. of bitstreams: 1 183462.pdf: 1343573 bytes, checksum: 72003fa0e499bda55abb39e922f895a0 (MD5) / O presente trabalho avalia alguns mecanismos adicionais envolvidos nas ações dos inibidores seletivos da COX-2, celecoxib e rofecoxib, em modelos na inflamação aguda em ratos; a pleurisia e o edema de pata induzidos pela carragenina. A dexametasona e indometacina foram usados como drogas controle. De acordo com os resultados obtidos nos dois modelos de inflamação aguda induzida pela carragenina em ratos, o tratamento dos animais com os inibidores seletivos da COX-2, celecoxib e rofecoxib, ao contrário do que foi observado para a indometacina e a dexametasona, indicam que os inibidores da COX-2 estudados apesar de reduzirem significativamente os níveis de PGE2 do exsudato pleural, a formação de edema na pleura e na pata tratadas com carragenina, seus efeitos antiinflamatórios são limitados.

Orientador: Cecílio Sadao Fugivara / Banca: Eliane D'Elia / Banca: Patricia Hatsue Suegama / Resumo: Neste trabalho foi estudada a eficiência de inibidores voláteis de corrosão (VCI) aplicados na proteção contra a corrosão do aço CFF (chapa fina a frio). Para avaliar os inibidores foram determinadas as resistências de polarização e alguns parâmetros cinéticos empregando as técnicas de curvas de polarização cíclica (CPP), espectroscopia de impedância eletroquímica (EIS) e Polarização linear (PL). Também foi investigada a influência do sobrepotencial catódico nas curvas de polarização e o efeito do pH próximo à superfície do eletrodo nos parâmetros cinéticos, por meio de medidas simultâneas dos valores de pH empregando um eletrodo de W/WOx. Os inibidores avaliados foram: etanolamina (ETA), ciclohexilamina (CHA), diciclohexilamina (DCHA), ácido caprílico (H-CAP), caprilato de sódio (Na-CAP), caprilato de etanolamina (ETA-CAP), caprilato de ciclohexilamina (CHA-CAP) e caprilato de diciclohexilamina (DCHA-CAP). Estes inibidores foram dissolvidos e estudados nas soluções: a) NaCl 0,1 mol L-1 e b) tampão borato (TB) + NaCl 0,1 mol L-1 (pH 6,7). Os resultados obtidos mostraram que os parâmetros das curvas de Tafel dependem do sobrepotencial catódico aplicado no início das curvas de polarização, pois alteram o valor do pH na superfície do eletrodo devido às reações de redução do oxigênio e da água, que produzem hidroxilas, além de remover o filme de óxidos. Observou-se que estes efeitos são minimizados nas medidas utilizando-se solução tampão. A eficiência dos inibidores não apresenta variação significativa entre as diferentes técnicas eletroquímicas. No entanto, as eficiências destes inibidores variam conforme o pH da solução de NaCl 0,1 mol L-1 ou TB + NaCl 0,1 mol L-1, mostrando que as aminas protonadas não foram eficientes, enquanto as aminas desprotonadas passivam a superfície do eletrodo devido ao aumento do pH da solução (> 11,7). Os caprilatos de aminas foram eficientes tanto... / Abstract: In this work, the efficiency of volatile corrosion inhibitors (VCI), applied to the protection against corrosion of CFF steel, was studied. In order to evaluate the inhibitors, it was determined the polarization resistances and some kinetic parameters by using the following electrochemical techniques: cyclic polarization curves, electrochemical impedance spectroscopy (EIS), and linear polarization. In addition, it was investigated the influence of cathodic overpotential on the polarization curves and the effect of pH close to the electrode surface on the kinetic parameters. The latter was conducted by means of simultaneous measurements of the pH values employing a W/WOx electrode. The evaluated inhibitors were: ethanolamine (ETA), cyclohexylamine (CHA), dicyclohexylamine (DCHA), caprylic acid (H-CAP), sodium caprylate (Na-CAP), ethanolamine caprylate (ETA-CAP), cyclohexylamine caprylate (CHA-CAP), dicyclohexylamine caprylate (DCHA-CAP). These inhibitors were dissolved and studied in the following solutions: a) 0.1 mol L-1 NaCl and b) borate buffer (BB) + 0.1 NaCl mol L-1. The obtained results showed that the parameters of Tafel curves depend on the cathodic overpotential applied in the beginning of the polarization curves. These parameters alter the pH on the electrode surface due to the oxygen reduction and water reactions which produce hydroxyls ions besides removing the oxides film. It was noticed that these effects are minimized when a buffer solution is employed. The inhibitors efficiency does not show a significant variation with respect to the different used electrochemical techniques. However, the inhibitors efficiency varies as a function of the used solution pH (0.1 mol L-1 NaCl or BB + 0.1 NaCl mol L-1) showing that the protonated amines were not efficient while the unprotonated amines passivate the electrode surface owing to an increase in the solution pH (> 11.7). The amines caprylates were efficient on both NaCl and BB... / Mestre

Orientador: Igor Polikarpov / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T21:29:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Krauchenko_Sandra_D.pdf: 16409460 bytes, checksum: de77214db0609d7859cd4a199cf747a6 (MD5) Previous issue date: 2004 / Doutorado

Resumo não disponível

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MARQUES, Rosemarie Brandim. Estudo prospectivo de pacientes com intoxicação aguda por inseticidas organofosforados, atendidos no CEATOX. 2005. 98 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2005. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-01-04T13:20:50Z No. of bitstreams: 1 2005_dis_rbmarques.pdf: 286400 bytes, checksum: e18c94db1de7e0ab89211025bb4a6010 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-01-23T11:37:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2005_dis_rbmarques.pdf: 286400 bytes, checksum: e18c94db1de7e0ab89211025bb4a6010 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-23T11:37:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2005_dis_rbmarques.pdf: 286400 bytes, checksum: e18c94db1de7e0ab89211025bb4a6010 (MD5) Previous issue date: 2005 / The importance of the pesticides causal agent of intoxication and deaths is clearly shown by the number of registered cases, mainly in developed countries. In Brazil, pesticides places the third more important group of substances responsible for acute intoxication. They act through enzymatic inhibition (acetylcholinesterase) in an irreversible way, leading to characteristic cholinergic signs and symptoms. They are also able to cause the intermediary syndrome and the delayed polyneuropathy. This study aimed to set out the poisoning patients’ epidemiological outline in Ceará state, observed from February to July 2004, who received medical care at Centro de Assistência Toxicológica do Ceará (CEATOX); evaluating the proposed treatment; verifying the signs and symptoms related to the cholinergic and intermediary syndromes; analyzing the risk factors matched to patients recovery. Some preliminary data were obtained from January 2002 to June 2003 concerning to these poisoning events. The data collection was performed from medical recording, CEATOX notification files and patients or their companion interviews. 19 patients were analyzed, 10 (52,6%) men and 9 (47,4%) women. The average age was 27,8 ± 11,4. Agriculturists represented 42,1% (8/19) of all cases. Attempted suicide constituted 84,2% (16/19). There were 4 (21,1%) deaths. The main clinical observations were diarrhea (78,9%), myosis (57,9%) and sialorrhea (52,6%). The AChE levels were measured immediately after admission and expressed in terms of mean ± standard deviation (1,06 ± 1,50 UI/mL). The other AChE measurements were performanced during the permanence of the patients in the hospital. Among clinical complications, those ones related to the respiratory tract were the most relevant (57,2%). Atropine was administered to 16 (84,2%) patients. The average time of admission was 8,6 ± 8,5 days. There was statistical association when were compared ventilation, time spent in the ICU and type of intoxication with clinical complications (p<0,05) (Chi-square test and Fisher’s test). The logistic regression did not show statistical differences when the death risk was analyzed comparing to the studied variables. The results stress the need to adopt more suitable measures with a restructured protocol in handling patients intoxicated with IOF, giving ample publicity at the hospital units of Dr. José Frota Institute and others. The data obtained also point out the critical situation in Ceará State in the use, misure or inappropriate vigilance by the sanitary authorities. / A importância dos praguicidas como agente causal de intoxicações e óbitos é evidenciado pelo número de ocorrências registradas, principalmente nos países em desenvolvimento. No Brasil, os praguicidas ocupam a terceira posição dentre os agentes responsáveis por intoxicações agudas. Eles agem por inibição enzimática (acetilcolinesterase) de modo irreversível, podendo provocar aparecimento de sinais e sintomas colinérgicos característicos. Podem causar ainda o aparecimento da síndrome intermediária e da polineuropatia tardia. Este estudo teve como objetivos traçar o perfil epidemiológico dos pacientes intoxicados no estado do Ceará, no período de fevereiro a julho de 2004, atendidos no Centro de Assistência Toxicológica do Ceará (CEATOX); avaliar o tratamento proposto; verificar os sinais e sintomas das síndromes colinérgica e intermediária e analisar os fatores de risco associados à evolução dos pacientes. Foi realizado um levantamento de dados preliminares referentes a janeiro de 2002 até junho de 2003. A coleta dos dados foi realizada a partir dos prontuários médicos, fichas de notificação do CEATOX e entrevista com o paciente ou responsável. Foram analisados 19 pacientes, sendo 10 (52,6%) do sexo masculino e 9 (47,4%) do feminino. A média de idade foi 27,8±11,4 anos. A ocupação trabalhador agrícola representou 42,1% (8/19). As tentativas de suicídio representaram 84,2% (16/19) dos casos. Houve 4 (21,1%) óbitos. As principais manifestações clínicas foram diarréia (78,9%), miose (57,9%) e sialorréia(52,6%). Fez-se dosagem da AChE na admissão dos pacientes intoxicados, sendo média e desvio-padrão 1,06±1,50 UI/mL. As demais dosagens foram feitas no decorrer do internamento de cada paciente. Dentre as complicações clínicas, as do trato respiratório foram as mais importantes (57,2%). Atropina foi administrada em 16 (84,2%) dos pacientes. A média de internação foi 8,6±8,5dias. Houve associação estatística quando se comparou ventilação, tempo de UTI e tipo de intoxicação com o surgimento de complicações clínicas (p<0,05) (teste do qui-quadrado e exato de Fisher). A regressão logística não mostrou significância estatística quando analisou risco de óbito a partir das variáveis em estudo. Os resultados mostraram que se faz necessário uma reestruturação no protocolo de atendimento e tratamento dos pacientes intoxicados com IOF, bem como sua divulgação no hospital Instituto Dr. José Frota e em outras unidades hospitalares. Os resultados demonstram ainda a situação crítica quanto ao uso inadequado de praguicidas organofosforados no estado do Ceará e a necessidade de orientação ao consumidor e adequada vigilância sanitária quanto ao uso e comercialização dos mesmos.

RIBEIRO, João Crispim Moraes Lima. Avaliação do efeito do LASSBio-596, um análago da talidomida, na angiogênese inflamatória em córnea de coelho. 2011. 72 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-02-27T14:31:57Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-02-27T14:33:20Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-27T14:33:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_jcmlribeiro.pdf: 1224445 bytes, checksum: 0f6035c05cbdc2971d8b5f67e9c84c94 (MD5) Previous issue date: 2011 / There is exacerbation of the angiogenic process in various diseases, especially in corneal neovascularization. For the treatment of these diseases, several drugs were studied with antiangiogenic properties. The aim of this study was to evaluate the effect of LASSBio-596, structurally designed as a hybrid of thalidomide, sildenafil and arilsulfonamide, on inflammatory corneal angiogenesis. Eighteen rabbits were submitted to an alkaline cauterization in the right cornea. The animals were randomly allocated in three groups: vehicle, dexamethasone, and LASSBio-596 group. Drugs were administrated by eye drops three times per day for 21 days. Evaluations were performed on days 3, 6, 9, 12, 15, 18, and 21 post-cauterization. At these time points, digital images of the cornea were captured in a standard fashion. Angiogenic response was measured using software that was developed specifically for this purpose. It calculated the following parameters: neovascularization area (NA), total vascular length (TVL), and blood vessel number (BVN). It was observed that dexamethasone significantly decreased NA, TVL, and BVN during all assessments. From NA it was calculated the angiogenesis rate (AR) in each group. Therefore, dexamethasone completely inhibited the inflammatory corneal angiogenesis with angiogenesis rate (AR) of -0.001 ± 0.006 mm2/day, which was significantly lower (p < 0.001) than that observed after treatment with vehicle (0.078 ± 0.024 mm2/dia) and LASSBio-596 (0.054 ± 0.012 mm2/dia). Although LASSBio-596 reduced angiogenesis in relation to vehicle, according to NA, TVL and BVN values, this difference was not statistically significant. However, it was found that the AR as measured in the LASSBio-596 group was significantly lower (p < 0.05) than that seen in control animals, indicating a potential antiangiogenic effect. We conclude that topical application of LASSBio-596 at 1.0% has a partial inhibitory effect on inflammatory corneal angiogenesis in rabbits. / Observa-se exacerbação do processo angiogênico em diversas doenças, entre elas pode ser citada a neovascularização de córnea. Para o tratamento dessas doenças, são estudados diversos fármacos com propriedades antiangiogênicas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia do fármaco LASSBIO-596, estruturalmente designado como um híbrido da talidomida, sildenafil e arilsulfonamida, na angiogênese corneana inflamatória. Dezoito coelhos foram submetidos a uma cauterização alcalina pontual na região superior da córnea direita. Os animais foram randomicamente alocados em três grupos: veículo, dexametasona 4,0% e LASSBio-596 1,0%. Os tratamentos foram administrados em forma de colírio três vezes por dia durante 21 dias. Avaliações foram realizadas nos dias 3, 6, 9, 12, 15, 18 e 21 pós-cauterização. Nesses momentos, imagens digitalizadas da córnea foram capturadas de uma forma padronizada. A resposta angiogênica foi mensurada utilizando-se um software que foi desenvolvido especificamente para esta finalidade. Foram calculados os seguintes parâmetros: área de neovascularização (AN), comprimento vascular total (CT) e número de vasos sanguíneos (NV). A partir da AN, calculou-se a taxa de angiogênese (TA) em cada grupo estudado. Observou-se que a dexametasona diminuiu significativamente AN, CT e NV durante todas as avaliações. Portanto, a dexametasona inibiu completamente a angiogênese inflamatória da córnea com uma TA de -0,001 ± 0,006 mm2/dia, que foi significativamente menor (p < 0,001) do que a observada após o tratamento com o veículo (0,078 ± 0,024 mm2/dia) e LASSBio-596 (0,054 ± 0,012 mm2/dia). Apesar de o LASSBio-596 ter reduzido o processo de angiogênese em relação ao veículo, conforme AN, CT e NV, essa diferença não foi estatisticamente significante. No entanto, verificou-se que a TA medida no grupo LASSBio-596 foi significativamente menor (p < 0,05) do que a observada nos animais controle, indicando um potencial efeito antiangiogênico. Concluímos que a aplicação tópica de LASSBio-596 a 1,0% tem um efeito inibitório parcial sobre a angiogênese corneana inflamatória em coelhos.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-09-01T04:08:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 333963.pdf: 9506697 bytes, checksum: 7835f9127abc00a4fb2ff09eae86d1df (MD5) Previous issue date: 2015 / Esta tese apresenta o planejamento e a síntese de moléculas bioativas baseadas na estrutura de moléculas que já tiveram sua atividade comprovada e está subdividida em dois capítulos, de acordo com a classe de compostos e patologia-alvo. No capítulo 1, foram planejadas e sintetizadas trinta e três bis-chalconas simétricas (com substituintes estratégicos que já mostraram atividade anteriormente), obtidas com rendimentos entre 59-93%. Os compostos foram planejados no intuito da obtenção de potenciais inibidores da proteína ABCG2. Esta proteína está relacionada com a resistência a múltiplos fármacos, um dos principais obstáculos para a quimioterapia contra o câncer. Os resultados obtidos mostraram que dentre os compostos sintetizados, dois deles, o (2E,2'E)-1,1'-(1,4-fenileno)bis(3-(2,6-dimetoxifenil)prop-2-en-1-ona) 3p (EC50 = 0,2 ± 0,04µM) e o (2E,2'E)-3,3'-(1,4-fenileno)bis(1-(3,5-dimetoxifenil)prop-2-en-1-ona) 6i (EC50 = 0,5 ± 0,3µM) mostraram a mais pronunciada atividade e são promissores para o estudo de inibidores de ABCG2. No capítulo 2, foram planejadas e sintetizadas quarenta e oito pirazolinas a partir das chalconas previamente sintetizadas, que foram obtidas com rendimentos entre 60 e 98% e mostraram atividade inibitória considerável frente à PtpA e PtpB de Mycobacterium tuberculosis e YopH de Yersinia enterocolitica. Estas proteínas são essênciais para a sobrevivência das respectivas bactérias no hospedeiro e sua inibição surge como uma forma de combate às patologias relacionadas com cada proteína. Os resultados obtidos mostraram uma maior atividade dos compostos frente à YopH de Y. enterocolitica e dois compostos, o 1-fenil-3-(3,4-dimetóxifenil)-5-(naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol 8c (8,8 ± 2,6 µM) e 1-fenil-3-(2,5-dimetoxifenil)-5-(naftalen-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol 8p (8,9 ± 0,8 µM) foram os inibidores mais potentes. Estudos de modelagem molecular e de cinética enzimática mostram que esses são inibidores não competitivos, que ligam-se a um sítio alostérico da YopH.<br> / Abstract : This thesis describes the design and synthesis of bioactive molecules based on known molecules by their activities already described in the literature. This work is subdivided into two chapters, according to the class of compounds and target disease. In Chapter 1, thirty-three symmetrical bis-chalcones were designed and synthesized (with strategic substituents that have shown activity previously), with yields between 59-93%. The compounds were designed in order to obtain potential inhibitors of ABCG2 protein. This protein is an efflux transporter that have been shown to be associated with multi-drug resistance, a major obstacle to successful cancer chemotherapy. The results showed that among the compounds synthesized, (2E,2'E)-1,1'-(1,4-phenylene)bis(3-(2,6-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one) 3p (EC50 = 0.2 ± 0,04µM) and (2E,2'E)-3,3'-(1,4-phenylene)bis(1-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one) 6i (EC50 = 0.5 ± 0,3µM) showed the most pronounced activities and are promising ABCG2 inhibitors. In chapter 2, were designed and synthesized forty-eight 1,3,5-triaryl-2-pyrazolines (obtained in yields between 60 and 98%) derived from chalcones that had already shown activity as inhibitors of PtpA and PtpB from Mycobacterium tuberculosis or of YopH from Yersinia enterocolitica. Previous studies have revealed that the action of phosphatases, especially PTPs, is crucial in determining the pathogenicity of bacteria. The results obtained show a higher activity of compounds against the YopH from Y. enterocolitica and compounds 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(naphthalen-2-yl)-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole 8c (8.8 ± 2.6 mM) and 3-(2,5-dimethoxyphenyl)-5-(naphthalen-1-yl)-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole 8p (8.9 ± 0.8 mM) were the most potent inhibitors. Molecular modeling and enzyme kinetics studies showed that both compounds are non-competitive inhibitiors and may bind to an allosteric site.