Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-09-01T04:08:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 333963.pdf: 9506697 bytes, checksum: 7835f9127abc00a4fb2ff09eae86d1df (MD5) Previous issue date: 2015 / Esta tese apresenta o planejamento e a síntese de moléculas bioativas baseadas na estrutura de moléculas que já tiveram sua atividade comprovada e está subdividida em dois capítulos, de acordo com a classe de compostos e patologia-alvo. No capítulo 1, foram planejadas e sintetizadas trinta e três bis-chalconas simétricas (com substituintes estratégicos que já mostraram atividade anteriormente), obtidas com rendimentos entre 59-93%. Os compostos foram planejados no intuito da obtenção de potenciais inibidores da proteína ABCG2. Esta proteína está relacionada com a resistência a múltiplos fármacos, um dos principais obstáculos para a quimioterapia contra o câncer. Os resultados obtidos mostraram que dentre os compostos sintetizados, dois deles, o (2E,2'E)-1,1'-(1,4-fenileno)bis(3-(2,6-dimetoxifenil)prop-2-en-1-ona) 3p (EC50 = 0,2 ± 0,04µM) e o (2E,2'E)-3,3'-(1,4-fenileno)bis(1-(3,5-dimetoxifenil)prop-2-en-1-ona) 6i (EC50 = 0,5 ± 0,3µM) mostraram a mais pronunciada atividade e são promissores para o estudo de inibidores de ABCG2. No capítulo 2, foram planejadas e sintetizadas quarenta e oito pirazolinas a partir das chalconas previamente sintetizadas, que foram obtidas com rendimentos entre 60 e 98% e mostraram atividade inibitória considerável frente à PtpA e PtpB de Mycobacterium tuberculosis e YopH de Yersinia enterocolitica. Estas proteínas são essênciais para a sobrevivência das respectivas bactérias no hospedeiro e sua inibição surge como uma forma de combate às patologias relacionadas com cada proteína. Os resultados obtidos mostraram uma maior atividade dos compostos frente à YopH de Y. enterocolitica e dois compostos, o 1-fenil-3-(3,4-dimetóxifenil)-5-(naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol 8c (8,8 ± 2,6 µM) e 1-fenil-3-(2,5-dimetoxifenil)-5-(naftalen-1-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol 8p (8,9 ± 0,8 µM) foram os inibidores mais potentes. Estudos de modelagem molecular e de cinética enzimática mostram que esses são inibidores não competitivos, que ligam-se a um sítio alostérico da YopH.<br> / Abstract : This thesis describes the design and synthesis of bioactive molecules based on known molecules by their activities already described in the literature. This work is subdivided into two chapters, according to the class of compounds and target disease. In Chapter 1, thirty-three symmetrical bis-chalcones were designed and synthesized (with strategic substituents that have shown activity previously), with yields between 59-93%. The compounds were designed in order to obtain potential inhibitors of ABCG2 protein. This protein is an efflux transporter that have been shown to be associated with multi-drug resistance, a major obstacle to successful cancer chemotherapy. The results showed that among the compounds synthesized, (2E,2'E)-1,1'-(1,4-phenylene)bis(3-(2,6-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one) 3p (EC50 = 0.2 ± 0,04µM) and (2E,2'E)-3,3'-(1,4-phenylene)bis(1-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one) 6i (EC50 = 0.5 ± 0,3µM) showed the most pronounced activities and are promising ABCG2 inhibitors. In chapter 2, were designed and synthesized forty-eight 1,3,5-triaryl-2-pyrazolines (obtained in yields between 60 and 98%) derived from chalcones that had already shown activity as inhibitors of PtpA and PtpB from Mycobacterium tuberculosis or of YopH from Yersinia enterocolitica. Previous studies have revealed that the action of phosphatases, especially PTPs, is crucial in determining the pathogenicity of bacteria. The results obtained show a higher activity of compounds against the YopH from Y. enterocolitica and compounds 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(naphthalen-2-yl)-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole 8c (8.8 ± 2.6 mM) and 3-(2,5-dimethoxyphenyl)-5-(naphthalen-1-yl)-1-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole 8p (8.9 ± 0.8 mM) were the most potent inhibitors. Molecular modeling and enzyme kinetics studies showed that both compounds are non-competitive inhibitiors and may bind to an allosteric site.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2012-10-19T03:42:07Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T19:43:06Z : No. of bitstreams: 1 182936.pdf: 7758221 bytes, checksum: b00393eb2dcd1e076cda8c1918db11f7 (MD5) / O captopril é um inibidor da ECA, indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca e da hipertensão. Como é prescrito para doentes crônicos, uma melhor adesão ao tratamento e uma diminuição no risco de efeitos indesejáveis poderiam ser obtidas se formas farmacêuticas com liberação prolongada contendo o fármaco fossem desenvolvidas. Neste trabalho, quatro formulações de matrizes hidrofílicas de HPMC contendo captopril foram propostas, com o objetivo de prolongar a liberação do fármaco. Uma formulação com liberação imediata foi produzida para ser usada como referência comparativa nos ensaios de dissolução. Objetivou-se a caracterização dos sistemas propostos, através das metodologias de DSC, DRX, MEV e de um estudo qualitativo de intumescimento. A análise estatística dos resultados de dissolução (ANOVA) comprovou que a formulação 4 manteve a liberação do fármaco por um maior período de tempo. Os resultados de DSC revelaram uma diminuição do índice de cristalinidade do fármaco nas formulações, em comparação com a substância pura. Os difratogramas de raios-X demonstraram modificação do comportamento cristalino do captopril, quando nas formulações. As fotomicrografias obtidas permitiram a caracterização da estrutura interna das matrizes. O estudo qualitativo de intumescimento confirmou o comportamento de formação de gel na superfície das matrizes, quando expostas ao meio aquoso.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas / Made available in DSpace on 2012-10-19T09:59:54Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T21:18:56Z : No. of bitstreams: 1 177372.pdf: 1830006 bytes, checksum: 0e93b67b68d581bc46c32555263a5375 (MD5) / O presente trabalho teve como objetivo examinar os efeitos dos antagonistas de receptores glutamatérgicos ionotrópicos NMDA e AMPA-kainato sobre o consumo de alimentos, através da administração de MK-801 e CNQX na área hipotalâmica lateral e tubérculo olfativo de pombos saciados. Os resultados obtidos mostraram que a administração de MK-801 ou de CNQX na AHL elevou consumo de nutrientes acompanhado de um aumento na duração desse comportamento e redução na latência. A administração de MK-801 na dose de 6 nmol no tubérculo olfativo desencadeou hiperfagia acompanhada de um aumento na duração do comportamento alimentar. De maneira geral, pode-se sugerir que receptores glutamatérgicos tipo NMDA e AMPA-kainato, localizados na AHL, participam de um circuito neural envolvido na regulação da ingestão de alimentos em pombos. No tubérculo olfativo parece que os receptores NMDA estão envolvidos no controle do comportamento de ingestão de alimentos em pombos.

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Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-21T04:24:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 190411.pdf: 1157171 bytes, checksum: 8d19ed7584db640cb747d47c90fe321f (MD5)

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-17T02:51:53Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2016-01-08T22:05:11Z : No. of bitstreams: 1 143076.pdf: 1980286 bytes, checksum: 1875f4161e1525122916a15e391d4c1e (MD5)

Dissertação (Mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. / Made available in DSpace on 2012-10-17T13:43:38Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T17:03:48Z : No. of bitstreams: 1 161336.pdf: 1958846 bytes, checksum: 56fe45c90a2a2a1d9280defbad14530d (MD5) / Conhecendo-se os efeitos do principal constituinte psicoativo da maconha, [D9-tetrahidrocanabinol (D9-THC)], sobre o aprendizado e memória, e a capacidade da droga em induzir tolerância, no presente estudo duas abordagens experimentais foram realizadas para examinar os efeitos do D9-THC em camundongos. Com a finalidade de verificar a ação do D9-THC sobre as diferentes etapas da memória e a memória operacional foi utilizado o modelo experimental [labirinto aquático de Morris (LAM)]. Para determinar se a droga poderia levar ao desenvolvimento de [tolerância rápida] e também tolerância rápida cruzada, foi utilizado o modelo do [rota-rod], que mede a incoordenação motora dos animais. Os experimentos demonstraram que dentre as etapas do processo de memória, aquisição, consolidação e evocação, a primeira é a única etapa que é afetada significantemente pelo D9-THC no LAM e esta ação é mediada pelo receptor canabinóide CB1, já que o antagonista [SR 141716A] reverteu o prejuízo. Neste mesmo modelo a memória operacional também parece ser dificultada. No experimento com o aparelho de "rota-rod" a tolerância rápida à incoordenação motora pelo D9-THC foi observada, assim como tolerância rápida cruzada, etanol/D9-THC. O antagonista SR 141716A não foi capaz de bloquear a tolerância rápida sugerindo a possibilidade de que outro mecanismo possa estar envolvido, além dos receptores CB1. Os dois experimentos demonstraram pela primeira vez que o D9-THC prejudica o aprendizado em camundongos no labirinto aquático e que a tolerância rápida à incoordenação motora no aparelho de "rota-rod" também se desenvolve para esta droga.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-21T19:13:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 200056.pdf: 544186 bytes, checksum: 6fc391d939fb6809e2af14ef73beeb98 (MD5) / As [cininas] são peptídios biologicamente ativos envolvidos em vários processos fisiopatológicos. O objetivo da presente tese foi analisar a participação dos receptores B1 e B2 para as cininas em modelos experimentais de [dor] [crônica]. A [deleção gênica] do [receptor B1] para as cininas, mas não do [receptor B2], reduziu amplamente a [hiperalgesia] térmica e a [alodínia] mecânica crônica produzida pelo adjuvante completo de Freund (CFA) ou pela lesão parcial do nervo ciático em [camundongos]. Este estudo também demonstrou que a administração sistêmica e intratecal de [antagonistas] seletivos dos receptores B1, e em menor extensão de receptores B2, também foi capaz de reduzir a [nocicepção] causada pelo CFA e pela lesão nervosa em animais selvagens. A deleção gênica do receptor B1 não afetou, contudo, o edema de pata, a infiltração de neutrófilos, a elevação da temperatura local, ou ainda, o aumento na produção de interleucina-1b e de prostaglandina E2 induzidos pelo CFA pata dos animais. Conclui-se, portanto, que os receptores B1 parecem exercer um importante papel para o desenvolvimento da [dor inflamatória] e [dor neuropática] crônica.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2012-10-20T11:32:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 191764.pdf: 602024 bytes, checksum: 689781a3a36de5e4c24cf892066023f4 (MD5) / A injeção intraplantar (i.pl.) de glutamato produz uma resposta nociceptiva de início rápido, proporcional à dose aplicada, que aparentemente não sofre influência do pH e está associada à formação de edema, causado pelo aumento do extravasamento plasmático. O pré-tratamento dos animais com um inibidor da captação de glutamato aumentou significativamente sua potência para induzir a resposta nociceptiva, sem alterar o edema de pata. O tratamento dos animais com antagonistas seletivos de receptores glutamatérgicos ionotrópicos (NMDA, cainato e AMPA), metabotrópicos ou do sítio de ligação da glicina associado ao receptor NMDA, através da via i.pl., inibiu significativamente a nocicepção induzida pelo glutamato. No entanto, somente o antagonista de receptores cainato foi capaz de inibir o edema causado pelo glutamato. O inibidor da óxido nítrico (NO) sintase, L-Nw-nitro-arginina (L-NOARG), administrado através da via intraperitoneal (i.p.) ou i.pl., preveniu a nocicepção causada pela injeção de glutamato, mas o edema de pata foi diminuído apenas quando o inibidor foi administrado através da via i.p. Essa inibição foi revertida pelo pré-tratamento dos animais com L-arginina, mas não com D-arginina. O S-nitroso-N-acetil-D,L-penicilamina (SNAP), doador de NO, administrado i.pl., potencializou a nocicepção e o edema induzidos pela injeção de glutamato. Além disso, a administração i.pl. de doses crescentes de glutamato causou aumento proporcional da quantidade de nitrito no exsudato das patas. A co-injeção i.pl. do antagonista seletivo de receptores de neurocininas (NK) NK2 e, em menor escala, do receptor NK1 inibiu significativamente a nocicepção induzida pelo glutamato, ao contrário do antagonista seletivo de receptores NK3 ou do receptor para o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina. Além disso, somente o antagonista de receptores NK2, inibiu significativamente o edema induzido por glutamato. A co-administração i.pl. do antagonista seletivo de receptores B1 para cininas, mas não de receptores B2, com glutamato, também inibiu a nocicepção, sem alterar o edema induzido por glutamato. O tratamento neonatal com capsaicina foi capaz de inibir a nocicepção e, em uma menor proporção, o edema induzido por glutamato em animais adultos. A nocicepção ou o edema causados pela injeção i.pl. de glutamato não foram alterados pelo tratamento dos animais com fucoidina, um inibidor de selectinas. Após 15 min da injeção i.pl. de glutamato não houve aumento significativo da atividade de mieloperoxidase nem indução do fator nuclear kB. A análise histológica das patas tratadas com glutamato i.pl. mostra que ocorreu pouca migração celular, edema moderado e congestão vascular nesse tecido. Conclui-se, portanto, que a nocicepção causada pela injeção i.pl. de glutamato em camundongos envolve a ativação de receptores glutamatérgicos ionotrópicos e metabotrópicos, através de mecanismo que depende da ativação da via L-arginina/óxido nítrico. Além disso, parece ser mediada por fibras sensoriais sensíveis à capsaicina, pela liberação de neurocininas, atuando principalmente em receptores NK2 e em menor extensão em NK1 e pela liberação de cininas atuando em receptores B1, mas não B2. Por outro lado, o edema de pata associado à injeção i.pl. de glutamato parece ser mediado pela ativação de receptores cainato, NK2 e estimulação de fibras sensoriais sensíveis a capsaicina. Finalmente, o NO também participa das ações edematogênicas do glutamato.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T13:44:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 188931.pdf: 1354970 bytes, checksum: b6c2f47e118e425fffef834d82a95ffc (MD5) / Os efeitos do antagonista do receptor canabinóide CB1, SR141716A, nos processos de aprendizado e memória foram investigados em camundongos avaliados no labirinto em T elevado (LTE). A influência da co-administração do antagonista com drogas prejudiciais à memória, como a escopolamina (ESCO) e o midazolam (MDZ), também foi investigada usando o mesmo modelo. O procedimento experimental consistiu de treinamento para aquisição de uma esquiva inibitória (EI) e posterior avaliação nas sessões de teste e reteste. Os resultados mostraram que o SR141716A facilitou a consolidação da memória. Essa influência foi detectada após uma semana, no reteste. O SR141716A também atenuou o prejuízo da EI provocado pela ESCO sem alterar os prejuízos provocados pelo MDZ. Os resultados sugerem que o SR 141716A apresenta efeito facilitatório na consolidação da memória possivelmente pelo envolvimento parcial de mecanismos colinérgicos.