A consolidação da memória da tarefa de esquiva inibitória (EI) requer a ativação de uma série de vias de sinalização intracelular com intuito de provocar modificações duradouras ao nível sináptico, as quais são responsáveis pela estabilização do traço mnemônico. Sabe-se que a amígdala basolateral (BLA), através de mecanismos que envolvem a liberação de noradrenalina, participa ativamente na modulação deste processo. A p38MAPK é uma enzima da família das proteínaquinases ativadas por mitógeno (MAPK) que participa de várias respostas neurofisiológicas ao estresse. Entretanto, seu papel nos mecanismos de plasticidade sináptica e no aprendizado de tarefas aversivas foi pouco estudado. O presente trabalho investiga a participação da p38MAPK na BLA no processo de consolidação da tarefa de EI em ratos adultos. A infusão do inibidor SB203580 na BLA imediatamente, mas não 180 minutos após o treinamento, impediu de uma maneira dose-dependente a formação da memória de longa duração, mas não da memória de curta duração, sem afetar a funcionalidade da amígdala, a locomoção ou a ansiedade. A infusão do seu análogo inativo SB202474 não teve efeito. O treino na EI também induziu um aumento rápido e transitório na fosforilação da p38MAPK na BLA, a qual foi revertida pela administração do antagonista dos receptores β-adrenérgicos timolol, de uma maneira dose-dependente. Estes resultados indicam que a ativação da p38MAPK é essencial para a consolidação normal da tarefa de EI, sendo este processo controlado pelo sistema noradrenérgico na BLA. / Memory consolidation associated with learning the step-down inhibitory avoidance (IA) task requires the activation of several signaling pathways in order to promote the lasting stabilization of the memory trace. It is well know that basolateral amygdala (BLA) modulates this process through noradrenergic mechanisms that are active in this structure. p38MAPK, a member of the mitogen activated protein kinases (MAPK) mediates several neurophysiological responses to stress. However, the role of this kinase in synaptic plasticity and fear-motivated learning has seldom been analyzed. The present study explores the participation of BLA p38MAPK in IA memory consolidation in adult male rats. Infusion of the p38MAPK inhibitor SB203580 into BLA immediately, but not 180 min after training, impaired long-term memory (LTM) in a dose-dependent manner without affecting short-term memory or BLA functionality. The SB203580 inactive analog SB202474 had no effect whatsoever on IA memory. IA training was accompanied by the rapid phosphorylation of p38MAPK in the BLA, which is β-adrenergic receptor-dependent. Our results indicate that activation of p38MAPK is essential for the normal consolidation of avoidance long-term memory and suggest that this process is controlled by the noradrenergic system in the BLA.

A consolidação da memória da tarefa de esquiva inibitória (EI) requer a ativação de uma série de vias de sinalização intracelular com intuito de provocar modificações duradouras ao nível sináptico, as quais são responsáveis pela estabilização do traço mnemônico. Sabe-se que a amígdala basolateral (BLA), através de mecanismos que envolvem a liberação de noradrenalina, participa ativamente na modulação deste processo. A p38MAPK é uma enzima da família das proteínaquinases ativadas por mitógeno (MAPK) que participa de várias respostas neurofisiológicas ao estresse. Entretanto, seu papel nos mecanismos de plasticidade sináptica e no aprendizado de tarefas aversivas foi pouco estudado. O presente trabalho investiga a participação da p38MAPK na BLA no processo de consolidação da tarefa de EI em ratos adultos. A infusão do inibidor SB203580 na BLA imediatamente, mas não 180 minutos após o treinamento, impediu de uma maneira dose-dependente a formação da memória de longa duração, mas não da memória de curta duração, sem afetar a funcionalidade da amígdala, a locomoção ou a ansiedade. A infusão do seu análogo inativo SB202474 não teve efeito. O treino na EI também induziu um aumento rápido e transitório na fosforilação da p38MAPK na BLA, a qual foi revertida pela administração do antagonista dos receptores β-adrenérgicos timolol, de uma maneira dose-dependente. Estes resultados indicam que a ativação da p38MAPK é essencial para a consolidação normal da tarefa de EI, sendo este processo controlado pelo sistema noradrenérgico na BLA. / Memory consolidation associated with learning the step-down inhibitory avoidance (IA) task requires the activation of several signaling pathways in order to promote the lasting stabilization of the memory trace. It is well know that basolateral amygdala (BLA) modulates this process through noradrenergic mechanisms that are active in this structure. p38MAPK, a member of the mitogen activated protein kinases (MAPK) mediates several neurophysiological responses to stress. However, the role of this kinase in synaptic plasticity and fear-motivated learning has seldom been analyzed. The present study explores the participation of BLA p38MAPK in IA memory consolidation in adult male rats. Infusion of the p38MAPK inhibitor SB203580 into BLA immediately, but not 180 min after training, impaired long-term memory (LTM) in a dose-dependent manner without affecting short-term memory or BLA functionality. The SB203580 inactive analog SB202474 had no effect whatsoever on IA memory. IA training was accompanied by the rapid phosphorylation of p38MAPK in the BLA, which is β-adrenergic receptor-dependent. Our results indicate that activation of p38MAPK is essential for the normal consolidation of avoidance long-term memory and suggest that this process is controlled by the noradrenergic system in the BLA.

A consolidação da memória da tarefa de esquiva inibitória (EI) requer a ativação de uma série de vias de sinalização intracelular com intuito de provocar modificações duradouras ao nível sináptico, as quais são responsáveis pela estabilização do traço mnemônico. Sabe-se que a amígdala basolateral (BLA), através de mecanismos que envolvem a liberação de noradrenalina, participa ativamente na modulação deste processo. A p38MAPK é uma enzima da família das proteínaquinases ativadas por mitógeno (MAPK) que participa de várias respostas neurofisiológicas ao estresse. Entretanto, seu papel nos mecanismos de plasticidade sináptica e no aprendizado de tarefas aversivas foi pouco estudado. O presente trabalho investiga a participação da p38MAPK na BLA no processo de consolidação da tarefa de EI em ratos adultos. A infusão do inibidor SB203580 na BLA imediatamente, mas não 180 minutos após o treinamento, impediu de uma maneira dose-dependente a formação da memória de longa duração, mas não da memória de curta duração, sem afetar a funcionalidade da amígdala, a locomoção ou a ansiedade. A infusão do seu análogo inativo SB202474 não teve efeito. O treino na EI também induziu um aumento rápido e transitório na fosforilação da p38MAPK na BLA, a qual foi revertida pela administração do antagonista dos receptores β-adrenérgicos timolol, de uma maneira dose-dependente. Estes resultados indicam que a ativação da p38MAPK é essencial para a consolidação normal da tarefa de EI, sendo este processo controlado pelo sistema noradrenérgico na BLA. / Memory consolidation associated with learning the step-down inhibitory avoidance (IA) task requires the activation of several signaling pathways in order to promote the lasting stabilization of the memory trace. It is well know that basolateral amygdala (BLA) modulates this process through noradrenergic mechanisms that are active in this structure. p38MAPK, a member of the mitogen activated protein kinases (MAPK) mediates several neurophysiological responses to stress. However, the role of this kinase in synaptic plasticity and fear-motivated learning has seldom been analyzed. The present study explores the participation of BLA p38MAPK in IA memory consolidation in adult male rats. Infusion of the p38MAPK inhibitor SB203580 into BLA immediately, but not 180 min after training, impaired long-term memory (LTM) in a dose-dependent manner without affecting short-term memory or BLA functionality. The SB203580 inactive analog SB202474 had no effect whatsoever on IA memory. IA training was accompanied by the rapid phosphorylation of p38MAPK in the BLA, which is β-adrenergic receptor-dependent. Our results indicate that activation of p38MAPK is essential for the normal consolidation of avoidance long-term memory and suggest that this process is controlled by the noradrenergic system in the BLA.

A S100B é uma proteína neurotrófica ligante de cálcio sintetizada e secretada por astrócitos desempenhando funções intra e extracelulares. Estudos anteriores em nosso laboratório demonstraram que a S100B, quando infundida exogenamente no hipocampo dorsal de ratos, imediatamente após o treino na tarefa de Esquiva Inibitória, facilita a consolidação dessa memória aversiva (Mello e Souza et al., 2000). É sabido que, para que ocorram as modificações permanentes necessárias para a consolidação da memória de longa duração decorrentes de um novo aprendizado, diversos processos plásticos ocorrem no nível celular, envolvendo, por exemplo, modificações bioquímicas, entre elas, a síntese protéica. Este trabalho tem como objetivo tentar compreender o mecanismo pelo qual a proteína S100B, quando administrada no hipocampo dorsal de ratos, afeta a consolidação e a evocação de uma memória aversiva (esquiva inibitória). Para tanto, infundimos a proteína pré-teste no hipocampo dorsal de ratos, em diferentes concentrações, e verificamos seus efeitos sobre a retenção da memória daquela tarefa aversiva. Também estudamos o possível papel da síntese protéica na mediação do efeito facilitatório pós-treino já descrito, empregando um inibidor da síntese de ARN, o DRB: com a infusão de DRB em concentração sem efeito comportamental próprio, tentamos reverter o efeito facilitatório da S100B infundida imediatamente após o treino. Para saber em qual das duas fases da síntese protéica, infundimos o DRB tanto imediatamente quanto 2 h pós-treino. A S100B não teve qualquer efeito na evocação (pré-teste), apenas na consolidação (imediatamente pós-treino), sendo este efeito revertido pelo DRB infundido tanto concomitantemente (primeira fase) quanto 2 h após o treino (segunda fase da síntese protéica) na tarefa de esquiva inibitória. Nossos resultados apóiam a hipótese de mediação da ação facilitatória da S100B com base nos processos de síntese protéica, em suas duas etapas, possivelmente um ingrediente necessário à construção de um engrama de memória estável como se espera de uma memória de longa duração.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T13:44:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 188931.pdf: 1354970 bytes, checksum: b6c2f47e118e425fffef834d82a95ffc (MD5) / Os efeitos do antagonista do receptor canabinóide CB1, SR141716A, nos processos de aprendizado e memória foram investigados em camundongos avaliados no labirinto em T elevado (LTE). A influência da co-administração do antagonista com drogas prejudiciais à memória, como a escopolamina (ESCO) e o midazolam (MDZ), também foi investigada usando o mesmo modelo. O procedimento experimental consistiu de treinamento para aquisição de uma esquiva inibitória (EI) e posterior avaliação nas sessões de teste e reteste. Os resultados mostraram que o SR141716A facilitou a consolidação da memória. Essa influência foi detectada após uma semana, no reteste. O SR141716A também atenuou o prejuízo da EI provocado pela ESCO sem alterar os prejuízos provocados pelo MDZ. Os resultados sugerem que o SR 141716A apresenta efeito facilitatório na consolidação da memória possivelmente pelo envolvimento parcial de mecanismos colinérgicos.

A S100B é uma proteína neurotrófica ligante de cálcio sintetizada e secretada por astrócitos desempenhando funções intra e extracelulares. Estudos anteriores em nosso laboratório demonstraram que a S100B, quando infundida exogenamente no hipocampo dorsal de ratos, imediatamente após o treino na tarefa de Esquiva Inibitória, facilita a consolidação dessa memória aversiva (Mello e Souza et al., 2000). É sabido que, para que ocorram as modificações permanentes necessárias para a consolidação da memória de longa duração decorrentes de um novo aprendizado, diversos processos plásticos ocorrem no nível celular, envolvendo, por exemplo, modificações bioquímicas, entre elas, a síntese protéica. Este trabalho tem como objetivo tentar compreender o mecanismo pelo qual a proteína S100B, quando administrada no hipocampo dorsal de ratos, afeta a consolidação e a evocação de uma memória aversiva (esquiva inibitória). Para tanto, infundimos a proteína pré-teste no hipocampo dorsal de ratos, em diferentes concentrações, e verificamos seus efeitos sobre a retenção da memória daquela tarefa aversiva. Também estudamos o possível papel da síntese protéica na mediação do efeito facilitatório pós-treino já descrito, empregando um inibidor da síntese de ARN, o DRB: com a infusão de DRB em concentração sem efeito comportamental próprio, tentamos reverter o efeito facilitatório da S100B infundida imediatamente após o treino. Para saber em qual das duas fases da síntese protéica, infundimos o DRB tanto imediatamente quanto 2 h pós-treino. A S100B não teve qualquer efeito na evocação (pré-teste), apenas na consolidação (imediatamente pós-treino), sendo este efeito revertido pelo DRB infundido tanto concomitantemente (primeira fase) quanto 2 h após o treino (segunda fase da síntese protéica) na tarefa de esquiva inibitória. Nossos resultados apóiam a hipótese de mediação da ação facilitatória da S100B com base nos processos de síntese protéica, em suas duas etapas, possivelmente um ingrediente necessário à construção de um engrama de memória estável como se espera de uma memória de longa duração.

A S100B é uma proteína neurotrófica ligante de cálcio sintetizada e secretada por astrócitos desempenhando funções intra e extracelulares. Estudos anteriores em nosso laboratório demonstraram que a S100B, quando infundida exogenamente no hipocampo dorsal de ratos, imediatamente após o treino na tarefa de Esquiva Inibitória, facilita a consolidação dessa memória aversiva (Mello e Souza et al., 2000). É sabido que, para que ocorram as modificações permanentes necessárias para a consolidação da memória de longa duração decorrentes de um novo aprendizado, diversos processos plásticos ocorrem no nível celular, envolvendo, por exemplo, modificações bioquímicas, entre elas, a síntese protéica. Este trabalho tem como objetivo tentar compreender o mecanismo pelo qual a proteína S100B, quando administrada no hipocampo dorsal de ratos, afeta a consolidação e a evocação de uma memória aversiva (esquiva inibitória). Para tanto, infundimos a proteína pré-teste no hipocampo dorsal de ratos, em diferentes concentrações, e verificamos seus efeitos sobre a retenção da memória daquela tarefa aversiva. Também estudamos o possível papel da síntese protéica na mediação do efeito facilitatório pós-treino já descrito, empregando um inibidor da síntese de ARN, o DRB: com a infusão de DRB em concentração sem efeito comportamental próprio, tentamos reverter o efeito facilitatório da S100B infundida imediatamente após o treino. Para saber em qual das duas fases da síntese protéica, infundimos o DRB tanto imediatamente quanto 2 h pós-treino. A S100B não teve qualquer efeito na evocação (pré-teste), apenas na consolidação (imediatamente pós-treino), sendo este efeito revertido pelo DRB infundido tanto concomitantemente (primeira fase) quanto 2 h após o treino (segunda fase da síntese protéica) na tarefa de esquiva inibitória. Nossos resultados apóiam a hipótese de mediação da ação facilitatória da S100B com base nos processos de síntese protéica, em suas duas etapas, possivelmente um ingrediente necessário à construção de um engrama de memória estável como se espera de uma memória de longa duração.

Resumo: Nesse estudo avaliamos os efeitos de lesões excitotóxicas bilaterais do núcleo accumbens core (NAc-co), estriado dorsomedial (DMS) ou estriado dorsolateral (DLS) de ratos no aprendizado e extinção do condicionamento de medo (tom-choque) e esquiva ativa de duas vias. Nenhum rato apresentou qualquer défict motor ou no tempo de reação ao choque. Lesões do NAc-co, mas não do DMS ou do DLS, diminuíram os escores de freezing condicionado. Ratos com lesão no NAc-co ou DLS aprenderam a tarefa de esquiva ativa de duas vias mais lentamente e ratos com lesões no NAc-co, DLS ou DMS apresentaram extinção mais rápida das respostas instrumentais de esquiva. Os escores de medo condicionado e de respostas instrumentais de esquiva apresentaram uma correlação negativa no grupo com lesão no NAc-co. Esses resultados sugerem que o NAc-co é necessário para o condicionamento Pavloviano de medo e para a aprendizagem e/ou desempenho de respostas instrumentais de esquiva. Entretanto, apenas o NAc-co parece mediar o impacto do medo condicionado sobre a aprendizagem e desempenho das respostas instrumentais de esquiva. Esses resultados sugerem ainda que o DLS contribui para uma extinção lenta das respostas de hábito instrumentais de esquiva. Porém, o DLS parece não afetar o aprendizado lento dessas respostas. Por outro lado, nossos resultados não suportam a hipótese de que o DMS é importante para um aprendizado rápido de respostas instrumentais de esquiva direcionadas a um objetivo, mas sugere que o DMS pode ser importante para manutenção dessas respostas durante a fase inicial da extinção.

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A primeira linha de tratamento farmacol?gico para a maioria desses transtornos s?o os antidepressivos, especialmente os inibidores da recapta??o de serotonina (ISRS) e inibidores seletivos da recapta??o de serotonina e noradrenalina (ISRSN). Apesar de mulheres serem at? duas vezes mais afetadas pelos transtornos citados, as pesquisas pr?-cl?nicas sobre os efeitos dos antidepressivos nesse sexo n?o s?o t?o representativas quanto aquelas realizadas no sexo masculino. Al?m disso, poss?veis influ?ncias do ciclo hormonal natural das mulheres na a??o desses f?rmacos t?m sido pouco exploradas. Nosso trabalho buscou investigar os efeitos da administra??o aguda de fluoxetina na mem?ria, ansiedade e comportamento tipo-depressivo em ratas nas diferentes fases do ciclo estral. Para tanto, utilizamos avalia??es comportamentais na tarefa de esquiva discriminativa em labirinto em cruz elevado (EDL). A EDL ? realizada em um labirinto em cruz elevado modificado que permite a avalia??o concomitante de par?metros cognitivos e emocionais. Fluoxetina (5, 10 ou 20 mg/kg) ou ve?culo foram administrados agudamente, i.p., em ratas em diferentes fases do ciclo estral e em ratos, antes da sess?o treino, depois da sess?o de treino, ou antes do teste. Em cada experimento, os animais foram testados e retestados 24 h e 48 h depois de uma sess?o inicial de treino, respectivamente. O comportamento tipo-depressivo tamb?m foi avaliado atrav?s do teste do nado for?ado (NF). Num geral, os resultados de mem?ria mostraram que os efeitos da fluoxetina no comportamento de f?meas variaram de acordo com a fase do ciclo estral e o momento da administra??o. Preju?zos na mem?ria, comportamentos tipo-ansioso e depressivo tamb?m foram observados nas ratas ap?s o tratamento com fluoxetina. Apesar de a cl?nica e estudos comportamentais com animais mostrarem efeitos antidepressivos e ansiol?ticos com o tratamento prolongado com essa subst?ncia, os presentes resultados sugerem a possibilidade de importantes efeitos colaterais cognitivos e emocionais que possam surgir no in?cio do tratamento cl?nico, os quais podem variar com o sexo e a fase do ciclo hormonal. / Depressive and stress and trauma-related disorders, which have great incidence among world population, present high comorbidity. Besides the respective emotional characteristics, individuals affected by these pathologies present important cognitive alterations. The first line of pharmacological treatment for both depressive and, to some extent, stress and trauma-related disorders are the antidepressants, mainly selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs). Even though women are approximately twice more affected by these disorders than men, the pre-clinical research on the effects of antidepressants on this sex is not as representative as in male subjects. Further, possible influences of the natural female hormonal cycle on the action of these drugs have been poorly explored. Our study aimed to investigate the acute effects of three doses of fluoxetine on the behavior of female rats at different phases of the estrous cycle, using the plus-maze discriminative avoidance task (PMDAT). The PMDAT is held in a modified elevated plus-maze that allows concomitant evaluation of cognitive and emotional parameters. Fluoxetine (5, 10 and 20mg/ml/kg) or vehicle were given i.p. to female rats at diferent cycle phases before training, after training or before testing. Animals were tested and retested 24h and 48h after the training session, respectively. Depressive-like behavior was also evaluated by the forced swimming test. Overall, the memory results showed that the effects of fluoxetine on female behavior varied according to the estrous cycle phase and period of administration. In addition, memory deficits, anxious- and depressive-like behaviors were observed in female rats after fluoxetine treatment. Despite clinical and animal studies show antidepressant and anxiolytic beneficial effects of fluoxetine prolonged treatment, the present results suggest possible cognitive and emotional acute side effects which may be influenced by sex and hormonal state.

O presente trabalho teve como objetivo investigar se padrões variáveis de respostas podem ser instalados e mantidos por reforçamento negativo intermitente em um procedimento de esquiva em tentativas discretas. Seis ratos machos Wistar foram submetidos à modelagem e fortalecimento da resposta de pressão à barra com reforçamento positivo em uma caixa de condicionamento operante com duas barras (direita, D, e esquerda, E). Em seguida, essa resposta passou a ser reforçada negativamente em um procedimento de esquiva em tentativas discretas no qual um estímulo elétrico (US) de 0,5 s e 0,5 mA (em média) podia ocorrer ao final de um período de luz (CS). A emissão da resposta de pressão à barra durante o CS produzia o seu desligamento e um tom de 0,5 s e 10 Hz, cancelando o próximo US programado e iniciando um período de blackout sem qualquer contingência programada, após o qual um novo CS era apresentado. Duzentos US foram programados a cada sessão. O procedimento de esquiva se iniciou com reforçamento em FR 1 e FR 2 (com alternação das barras a cada 50 US programados). Posteriormente, sequências de três respostas foram reforçadas (com as duas barras disponíveis). Inicialmente, o reforçamento era contingente à variabilidade na emissão das sequências, avaliada pela disposição das respostas que as compõem entre as barras D e E: DDD, EED, DED etc. O variar foi reforçado de acordo com uma contingência Lag n, na qual apenas as sequências que diferiam das n anteriormente emitidas pelo sujeito evitavam o US, sendo o valor de n igual a 1, 2 ou 3. Uma vez que o desempenho se mostrou estável nessas fases, os sujeitos foram expostos ao procedimento Aco, no qual a distribuição de reforços foi acoplada àquela obtida na última sessão de Lag n, porém sem exigência de variação. Alguns sujeitos foram reexpostos à contingência Lag n após essa fase. Os resultados mostraram que todos os sujeitos apresentaram esquiva e altos índices variabilidade na emissão de sequências nas fases Lag n (medida pelo valor U), havendo queda sistemática desses índices sob o procedimento Aco. Os sujeitos reexpostos à Lag n mostraram recuperação dos altos índices de variação. Esses resultados sugerem que a variabilidade comportamental foi controlada pelo reforçamento negativo na contingência de esquiva proposta / This study aimed to investigate if variable patterns of responses can be acquired and maintained by intermittent negative reinforcement under a discrete-trial avoidance contingency. Six male Wistar rats were submitted to a lever-press response shaping session in an operant conditioning chamber with two levers (right, R, and left, L). Then, that response was negatively reinforced in a discrete-trial avoidance procedure in which a 0.5 s and 0.5 mA (average) shock (US) could occur after a light period (CS). Lever-press response emission during CS presentation turned off the CS, produced a 0.5 s and 10 Hz tone, canceled the next programmed US, and initiated a blackout period with no programmed contingency, after which a new CS was presented. Two hundred US were programmed per session. Initially, negative reinforcement occurred under FR 1 and FR 2 schedules (with levers alternation each 50 programmed US). Following, three response sequences were reinforced (with the two levers available). Reinforcement was contingent to behavioral variability, which was examined by comparing three-response sequences across R and L levers: RRR, LLR, RLR etc. Varying was reinforced according to a Lag contingency, in which only sequences that differed from n previous sequences avoided US (n was equal to 1, 2 or 3). After steady states were obtained in those contingencies, subjects were submitted to a yoke procedure, in which reinforcer distribution was yoked to the last Lag session, but without varying exigency. Some subjects were re-exposed to the Lag contingency after yoke procedure. Results showed that all the subjects avoided shocks and presented high levels of behavioral variability under the Lag contingency (measured by U value). During the yoke procedure, behavioral variability decreased systematically. Subjects that were re-exposed to the Lag contingency after yoke procedure recovered high levels of variation. These results suggest that behavioral variability was controlled by negative reinforcement under the proposed avoidance contingency