Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-21T16:25:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-22T06:58:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 229643.pdf: 675038 bytes, checksum: dcb6c94e0c2d3ac17e6b3415b6dbea64 (MD5) / A proteína príon celular (PrPc) é uma glicoproteína de membrana, ancorada à superfície celular por glicosilfosfatidilinositóis. É expressa em diversos tipos celulares, sendo abundante em neurônios. Vários estudos vêm sendo conduzidos no intuito de elucidar as possíveis funções fisiológicas desta proteína. Neste trabalho foi investigado o transporte sinaptossomal de glutamato em camundongos que não expressam PrPc de 9 meses de idade, e foi avaliada a resposta nociceptiva de camundongos que não expressam PrPc em modelos de nocicepção química e térmica. Os resultados demonstram que o transporte sinaptossomal de glutamato em animais de idade avançada não é alterado pela ausência da PrPc, e que esta proteína possui um papel importante na nocicepção térmica, na dor inflamatória induzida por macrófagos, no edema inflamatório e no sistema de controle descendente da dor. A nocicepção envolvendo fibras sensitivas não mielinizadas não parece ser afetada pela deleção do gene da PrPc.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2013-07-15T23:04:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 220700.pdf: 435548 bytes, checksum: e67c11cdbea7b974fe16f764e957d80a (MD5)

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T14:17:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 281337.pdf: 1042342 bytes, checksum: c36b27b72f71efb956abdd546da15ce3 (MD5) / Efeito antinociceptivo do triterpeno 3ß, 6ß, 6ß-trihidroxilup-20(29)-eno(TTHL) isolado de flores de Combretum leprosum em modelos experimentais de dor aguda e crônica em camundongos, como ácido acético, formalina e glutamato e dor crônica neuropática. Investigação dos possíveis mecanismos de ação envolvidos neste efeito, entre eles, o envolvimento do sistema opióide, sertoninérgico e via de sinalização comum entre estes sistemas, além do sistema glutamatérgico.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T21:21:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 330916.pdf: 1199252 bytes, checksum: 8b8d3f4f70d08a53fadbd1f9324aead7 (MD5) Previous issue date: 2014 / O galato de etila (GE) é um composto fenólico encontrado em um grande número de espécies de plantas, como por exemplo: Phyllanthus urinaria, Pistacia integerrima, Lagerstroemia speciosa; e possui diversos efeitos biológicos comprovados em estudos ?in vivo? e ?in vitro?. O principal objetivo deste estudo foi avaliar o efeito antinociceptivo do GE na dor crônica de origem neuropática induzida pela ligadura parcial do nervo isquiático (LPNI), além de investigar os mecanismos de ação subjacentes a este efeito em camundongos. O GE (10 e 100 mg/kg), administrado intragastricamente (i.g.), foi capaz de reduzir a hiperalgesia mecânica (avaliada através do filamento de von Frey) e térmica ao frio (avaliada através do teste da acetona) induzida pela LPNI. Além disso, o GE (100 mg/kg, i.g.) também reduziu as concentrações de citocinas pró-inflamatórias IL-1ß, IL-6 e TNF-a na medula espinal dos animais submetidos à LPNI. O GE (100 mg/kg, i.g.) causou uma redução significativa da resposta nociceptiva induzida pela injeção intratecal de agonistas dos receptores glutamatérgicos inotrópicos do tipo NMDA, AMPA e cainato, agonista de receptor de potencial transitório do tipo TRPA1 e TRPV1 e da citocina IL1- ß, não tendo efeito sobre o agonista receptor metabotrópico de glutamato (trans-ACPD) e a citocina TNF-a. Ademais, a antinocicepção promovida pelo GE (100 mg/kg, i.g.) foi bloqueada pela administração de glibenclamida (2 mg/kg, i.p.), um bloqueador de canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP). Em síntese, o presente trabalho demonstrou que o GE apresenta um importante efeito antinociceptivo em modelos de dor aguda e crônica, em particular na dor neuropática. O seu efeito parece envolver a redução das concentrações de citocinas pró-inflamatórias, o bloqueio de receptores glutamatérgicos ionotrópicos (NMDA, AMPA e cainato) e de receptores de potencial transitório (TRPV1 e TRPA1); bem como a ativação de KATP. Assim, este estudo agrega novas evidências científicas e fornece subsídios para a continuidade dos estudos com o GE, visando confirmar seu potencial terapêutico para o tratamento de dores crônicas.<br> / Abstract : Ethyl gallate (EG) is a phenolic compound generally found in a large number of plant species, such as Phyllanthus urinaria, Pistacia integerrima and Lagerstroemia speciosa, having many biological effects proven by in vivo and in vitro studies. The main objective of this study was to evaluate the antinociceptive effect of EG in chronic neuropathic pain induced by partial sciatic nerve ligation (PSNL), as well as to investigate the mechanisms underlying this effect in mice. EG (10-100 mg/kg), administered intragastrically (i.g.), was able to reduce mechanical (evaluated with von Frey filament) and cold (evaluated with acetone) thermal hyperalgesia induced by PSNL. Furthermore, EG (100 mg/kg, i.g.) was also able to reduce concentrations of IL-1ß, IL-6 and TNF-a proinflammatory cytokines in the spinal cord of animals that had undergone PSNL. Also, EG (100 mg/kg, i.g.) significantly inhibited the nociception induced by intrathecal injection of a NMDA, AMPA and kainate glutamatergic ionotropic receptors agonist, as well as TRPA1 and TRPV1 transient receptor potential channels and IL-1ß cytokine. However, EG was unable to inhibit the nociception induced by intrathecal injection of metabotropic glutamate receptor agonist (trans-ACPD) and TNF-a cytokine. Moreover, the antinociception promoted by EG (100 mg/kg, ig) was blocked by the administration of glibenclamide (2 mg / kg, ip), which is a blocker of ATP-sensitive potassium (KATP) channels. In summary, the present study demonstrated that GE has significant antinociceptive effect in models of acute and chronic pain, especially neuropathic pain. Its mechanism of action appears to involve the reduction in concentrations of proinflammatory cytokines and the blockade of ionotropic glutamate receptors (NMDA, AMPA and kainate) and TRPV1 and TRPA1 transient potential receptors, as well as the activation of KATP. Thus, this study adds new scientific evidences and provides subsidies for further studies with EG, confirming its therapeutic potential for the treatment of chronic pain.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2013-06-25T23:46:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 310212.pdf: 656191 bytes, checksum: de337c441270002382bc81c840b8828c (MD5) / Os inibidores da enzima 3-hidróxi-3-metilglutaril-Coenzima A redutase, chamados clinicamente de estatinas, são potentes redutores dos níveis séricos de colesterol através da inibição da síntese de mevalonato. Além dos efeitos protetores sobre doenças cardiovasculares, o tratamento com estatinas tem demonstrado efeito neuroprotetor em diversos modelos de doenças neurológicas. Nesse estudo, demonstramos que o tratamento com atorvastatina apresentou efeitos neuroprotetores em modelos de excitotoxicidade in vivo e in vitro. O tratamento de camundongos por 7 dias com atorvastatina 10 mg/kg/dia promoveu uma diminuição de 30% na incidência de convulsões induzidas pelo ácido quinolínico (AQ) e preveniu a morte celular no hipocampo induzida pelo AQ. Além disso, o tratamento com atorvastatina preveniu a diminuição na recaptação de glutamato, no entanto, sem efeito sobre o aumento na liberação de glutamato ou a diminuição na expressão de GLT-1 induzida pelo AQ. Esse efeito neuroprotetor da atorvastatina foi associado a um aumento nos níveis de fosforilação da Akt e ERK1/2, sem efeito sobre os níveis de fosforilação das proteínas JNK e p38MAPK. A inibição da via MEK/ERK, mas não da via da PI3K/Akt, aboliu o efeito protetor da atorvastatina sobre a diminuição da recaptação de glutamato induzida pelo AQ. Também demonstramos que o tratamento in vivo com atorvastatina preveniu a diminuição na viabilidade celular induzida pela privação de glicose e oxigênio (PGO) em fatias de hipocampo através da diminuição da produção de espécies reativas de oxigênio, aumento nos níveis de tióis não-protéicos e aumento da captação de glutamato e da atividade da glutamina sintetase (GS). Esse efeito neuroprotetor sobre a viabilidade celular, captação de glutamato e atividade da GS foi abolido quando colesterol (50µM) foi adicionado às fatias previamente à indução da PGO. Adicionalmente, demonstramos que o tratamento com atorvastatina 1 e 10 mg/kg/dia aumentou a performance cognitiva dos animais no teste de realocação de objetos, sem alterações locomotoras avaliadas no teste do campo aberto ou alterações de comportamento tipo ansioso avaliadas no teste do labirinto em cruz elevado. Dessa forma, demonstramos que a atorvastatina apresenta efeitos comportamentais per se, através da melhora de performance dos camundongos em um modelo de memória espacial. Além disto, estendemos as observações de efeitos neuroprotetores para a atorvastatina, demonstrando proteção contra a excitotoxicidade glutamatérgica in vivo e in vitro, através da modulação do transporte e metabolização do glutamato. A modulação da captação de glutamato é dependente da sinalização de MAPK/ERK1/2 e a modulação da captação e atividade da glutamina sintetase envolvem o papel da atorvastatina de inibir a biossíntese do colesterol e derivados. Portanto, os efeitos terapêuticos da atorvastatina, associados à neuroproteção, envolvem a modulação da transmissão glutamatérgica. / The inhibitors of the enzyme 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, named statins, are potent reductors of serum cholesterol levels through inhibition of mevalonate synthesis. Beyond the protective effects on cardiovascular diseases, the treatment with statins has been shown to present neuroprotective effects in a wide range of neurological disorders. In this study, we demonstrated that atorvastatin treatment presented protective effects on in vivo and in vitro models of excitotoxicity. The treatment with atorvastatin 10mg/kg/day during 7 days promoted a reduction of 30% in the incidence of seizures induced by quinolinic acid (QA) infusion. Furthermore, atorvastatin treatment prevented hippocampal cell death induced by QA. Atorvastatin treatment prevented the decrease in glutamate uptake, however, with no effect on the increase in glutamate release or the decrease in GLT-1 expression induced by QA. This protective effect of atorvastatin was associated with increased phosphorylation levels of Akt and ERK1, with no effect on the phosphorylation levels of JNK e p38MAPK. Inhibition of MEK/ERK signaling, but not PI3K/Akt signaling, abolished the protective effect of atorvastatin treatment on the reduction of glutamate uptake induced by QA. We further demonstrated that in vivo treatment with atorvastatin prevented the reduction in cell viability induced by oxygen and glucose deprivation (OGD) in hippocampal slices through reduction in oxidative stress damage, increase in glutamate uptake and glutamine synthetase activity (GS). These effects on cell viability, glutamate uptake and GS activity were abolished when slices were pre-incubated with cholesterol (50ìM) before OGD induction. Additionally, we demonstrated that atorvastatin treatment (1 or 10mg/kg/day) during 7 days improved the cognitive performance of mice in the object recognition test, with no alterations in the locomotor activity evaluated in the open field test and with no alteration in the anxiety-like behavior evaluated in the elevated plus maze test. In this way, we demonstrated that atorvastatin presents behavioral effects per se and neuroprotective effects against glutamatergic excitotoxicity in vivo and in vitro through modulation of glutamate transport and metabolization. These effects were, at least partially, related to Akt and ERK signaling and inhibition of cholesterol synthesis pathway. The modulation of glutamate uptake is dependent of MAPK/ERK1/2 signaling and the modulation of glutamine synthetase activity and glutamate uptake are related to inhibition of cholesterol and derivatives synthesis by atorvastatin. In this way, the therapeutic effects of atorvastatin, related to neuroprotection, involve the modulation of glutamatergic transmission.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências / Made available in DSpace on 2013-06-26T00:18:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 309989.pdf: 2939881 bytes, checksum: 95364d002ffeed32f2daee831619ba4f (MD5) / A guanosina (GUO) é um modulador endógeno da excitotoxicidade glutamatérgica e promove neuroproteção em modelos de neurotocixidade in vivo e in vitro. A guanosina promove neuroproteção frente à privação de glicose e oxigênio (PGO) através da modulação da atividade do canal de potássio do tipo BK (canal de K+ de larga condutância ativado por Ca2+), ativação da via da PI3K e aumento da captação de glutamato. Neste trabalho demonstramos que a GUO (1 mM) protege culturas de células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y) da morte neuronal decorrente da superprodução de espécies reativas de oxigênio induzidas pela co-administração de rotenona e oligomicina A, através da ativação da via de sinalização celular proteína cinase dependente de fosfatidilinositol (PI3K)/proteína cinase B (Akt), inibição da enzima glicogênio sintase cinase (GSK-3?)PI3K/GSK-3? e indução da enzima antioxidante heme oxygenase-1. Estes efeitos foram mediados pelo BK, e pelos receptores de adenosina do subtipo A1R e A2AR. Em fatias de hipocampo submetidas a um modelo de isquemia in vitro (PGO), o tratamento com GUO (100 ?M) previne o aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), a despolarização da membrana mitocondrial, inibiu a ativação do fator de transcrição NF- B e reduziu os níveis da iNOS induzidos pela PGO. A presença do inibidor da proteína cinase ativada por mitógenos (MAPK) /proteína cinase regulada por sinal extracelular (ERK) e do antagonista de A1R reverteram os efeitos neuroprotetores promovidos pelo tratamento com GUO. A GUO estimula a captação de glutamato através da ativação da via MAPK/ERK, mas não envolve ativação de A1R. A GUO também reduz a liberação de glutamato e protege as fatias de hipocampo através da modulação do transporte reverso de glutamato. Adicionalmente, a PGO induz uma diminuição na atividade da glutamina sintetase e o tratamento com GUO reverte parcialmente este efeito. No entanto, a GUO não apresenta efeito sobre a redução da atividade dos complexos da cadeia respiratória e não previne a inibição da fosforilação oxidativa induzida pela PGO nas fatias de hipocampo de ratos. Avaliando-se o papel da GUO sobre as células astrocitárias corticais observamos que a GUO (10 µM) protege contra a PGO através da estimulação da atividade dos transportadores de glutamato e diminuição da produção de EROs. Os efeitos da GUO sobre a modulação dos transportadores astrocitários de glutamato envolvem a ativação da via MAPK/ERK. Desta forma, a GUO um nucleosídeo endógeno e não tóxico pode conter a neuroinflamação e excitotoxicidade induzida pelo dano oxidativo mitocondrial e pela isquemia apresentando um importante papel neuroprotetor. / Guanosine (GUO) is an endogenous modulator of glutamatergic excitotoxicity and promotes neuroprotection in in vitro and in vivo models of neurotoxicity. Guanosine promotes neuroprotection against oxygen and glucose deprivation (OGD) by increasing glutamate uptake trough modulation of BK potassium channels (Ca2 +-activated large conductance K+ channels) and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) pathway. In the present study, GUO (1 mM) protected human neuroblastoma cell cultures (SH-SY5Y) from neuronal death due overproduction of reactive oxygen species (ROS) induced by coadministration of rotenone and oligomycin-A, by activating the PI3K/protein kinase B (Akt) cell signaling pathway, glycogen synthase kinase-3 beta (GSK3B]) and induction of the antioxidant enzyme heme oxygenase-1. These effects on SH-SY5Y were mediate via BK channels and the adenosine receptors A1R and A2AR. In hippocampal slices subjected to an ischemic in vitro model (OGD), GUO (100 uM) treatment prevented the excessive ROS production, mitochondrial membrane depolarization, inhibited the activation of the nuclear transcription factor NF-k B and reduced inducible Nitric oxide synthase (iNOS) levels induced by OGD. The mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular-signal regulated kinase (ERK) kinase (MEK) inhibitor, PD98059 and the A1R antagonist, DPCPX, abolished GUO induced neuroprotective effects. GUO stimulated glutamate uptake through activation of MAPK/ERK pathway, but did not involve activation of A1R. GUO also counteracted the glutamate release induced by OGD in hippocampal slices through modulation of the reverse activity of glutamate transporters. Additionally, OGD induced a decrease in glutamine synthetase activity and GUO treatment partially reversed this effect. However, GUO has not able to prevent the reduction of respiratory chain complexes activity and inhibition of oxidative phosphorylation induced OGD in rat hippocampal slices. The evaluation of GUO role on cortical astrocytic cells showed that GUO (10 uM) protects against OGD by stimulating the activity of glutamate transporters and decreasing ROS production. GUO effects on modulation of astrocytic glutamate transporters involved MAPK/ERK activation. In conclusion, GUO afford neuroprotection against ischemic and oxidative damage through the modulation of glutamatergic and purinergic systems, activation of BK potassium channels and involving the activation of PI3K and MAPK/ERK signaling pathways. Therefore, GUO is an endogenous and non-toxic nucleoside that may counteract neuroinflammation and excitotoxicity, presenting a potential neuroprotective role.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2013-12-05T22:01:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 319064.pdf: 1042342 bytes, checksum: c36b27b72f71efb956abdd546da15ce3 (MD5) / Efeito antinociceptivo do triterpeno 3ß, 6ß, 6ß-trihidroxilup-20(29)-eno(TTHL) isolado de flores de Combretum leprosum em modelos experimentais de dor aguda e crônica em camundongos, como ácido acético, formalina e glutamato e dor crônica neuropática. Investigação dos possíveis mecanismos de ação envolvidos neste efeito, entre eles, o envolvimento do sistema opióide, sertoninérgico e via de sinalização comum entre estes sistemas, além do sistema glutamatérgico.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-12-05T22:59:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 321218.pdf: 10314943 bytes, checksum: 212309873a422bc62579d82ce541a167 (MD5) Previous issue date: 2013 / A glicogênio sintase cinase 3 (GSK3) é uma cinase serina/treonina quefoi primeiramente isolada e purificada como uma enzima capaz defosforilar e inativar a enzima glicogênio sintase. Dentre as diversasfunções reguladas pela GSK3 a inflamação é uma das mais importantes.O presente estudo investigou o efeito do N-(4-metoxibenzil)-N0-(5-nitro-1,3-tiazol-2-il)uréia (AR-A014418), um inibidor específico daGSK3, na nocicepção aguda e crônica e os mecanismos neurobiológicosenvolvidos nesse efeito. O pré-tratamento dos animais com ARA014418(0,01-1 mg/kg, intraperitoneal, i.p., 30 minutos antes)diminuiu a nocicepção aguda induzida pelo ácido acético e ainflamatória (segunda fase) causada pela formalina, sem afetar anocicepção neurogênica (primeira fase) deste teste; e o AR-A014418(0,1-10 µg/sítio) co-injetado intraplantarmente (i.pl.) com a formalinatambém inibiu a segunda fase deste modelo. Além disso, o ARA014418(0,1-100 ng/sítio) injetado intratecalmente (i.t.) foi capaz dediminuir a nocicepção aguda nas duas fases do teste da formalina. A coadministraçãode AR-A014418 intratecalmente (10 ng/sítio) reduziu anocicepção induzida pelo glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA); (±)-1-aminociclopentano-trans-1,3-ácido dicarboxílico (trans-ACPD), fatorde necrose tumoral alfa (TNF-a) e interleucina-1 beta (IL-1ß). Em outrogrupo experimental, o AR-A014418 (0,3 mg/kg, i.p.) também diminuiua nocicepção crônica, caracterizada pela hiperalgesia ao estímulomecânico (filamento de von Frey) e térmico ao frio (placa fria) causadapela ligação parcial do nervo isquiático (PSNL), um modelo de dorneuropática. O efeito antinociceptivo do AR-A014418 foi!!significativamente reduzido pelo pré-tratamento dos animais com PCPA(100 mg/kg, i.p., um inibidor da síntese de serotonina) e AMPT (100mg/ kg, i.p., um inibidor da tirosina hidroxilase), mas não pelaadministração de L-arginina (600 mg/kg, i.p., um precursor do óxidonítrico). Além disso, o AR-A014418 (0,3 mg/kg, i.p.) preveniu oaumento dos níveis das citocinas TNF-a e IL-1ß na medula espinal decamundongos submetidos à PSNL. Finalmente, a administração de ARA014418(0,1-1 mg/kg, i.p.) não afetou a atividade locomotora dosanimais. Coletivamente, estes resultados fornecem evidências de que oAR-A014418, administrado pelas vias sistêmica, periférica e central;diminuiu a nocicepção aguda e crônica em camundongos. O mecanismoda ação antinociceptiva do AR-A014418 está relacionado, direta ouindiretamente, com a inibição dos receptores glutamatérgicosionotrópicos e metabotrópicos e/ou pela inibição de citocinas próinflamatórias(TNF-a e IL-1ß), bem como pela ativação de vias decontrole inibitório descendentes da dor (serotoninérgicas ecatecolaminérgicas). Assim, o presente trabalho demonstra que ainibição da GSK3 pode ser um novo e interessante alvo farmacológicono tratamento da dor aguda e crônica.<br> / Abstract : Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) is a serine/threonine kinase thatwas first isolated and purified as an enzyme capable of phosphorylatingand inactivating the enzyme glycogen synthase. Among the diversefunctions that are regulated by GSK3, inflammation has recentlyemerged as one of the most important. The present study investigatedthe antinociceptive effects of N-(4-methoxybenzyl)-N0 -(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea (AR-A014418), a specific inhibitor of GSK3 in acuteand chronic nociception and the neurobiological mechanisms involved.A 30-minute pretreatment with AR-A014418 (0.01-1 mg/kg,intraperitoneal, i.p.) inhibited the nociception induced by an i.p.injection of acetic acid and also decreased the late (inflammatory) phaseof formalin-induced licking, without affecting the responses of the first(neurogenic) phase. In a different set of experiments, AR-A014418 (0.1-10 µg/site) coinjected intraplantarly (i.pl.) with formalin inhibited thelate phase of formalin-induced nociception. Furthermore, AR-A014418intrathecal (i.t.) administration (0.1-100 ng/site) inhibited both phases offormalin-induced licking. In addition, AR-A014418 coinjection (i.t.)inhibited the nociception induced by glutamate, NMDA, (±)-1-aminocyclopentane-trans-1,3-dicarboxylic acid (trans-ACPD), tumornecrosis factor-alpha (TNF-a), and interleukin-1beta (IL-1ß). ARA014418also presented an antihyperalgesic effect on the partial ligationof the sciatic nerve (PSNL), a neuropathic pain model. AR-A014418administered i.p. (0.3 mg/kg) inhibited mechanical (von Frey filament)and cold hyperalgesia (cold plate) induced by PSNL. Pre-administrationof PCPA (100 mg/kg, i.p., inhibitor of serotonin synthesis) and AMPT!!(100 mg/ kg, i.p., inhibitor of tyrosine hydroxylase), but not L-arginine(600 mg/kg, i.p., a nitric oxide precursor), significantly reduced themechanical anti-hyperalgesia elicited by AR-A014418 (0.3 mg/kg, i.p.).Furthermore, the administration of AR-A014418 (0,3 mg/kg)significantly prevented the increase of TNF-a and IL-1ß levels. Finally,intraperitoneal administration of AR-A014418 (0.1-1 mg/kg, i.p.) didnot affect locomotor activity in the open-field test. Collectively, theseresults provide convincing evidence that AR-A014418, given byperipheral, systemic, and central routes, produces antinociception inacute and chronic pain models. The AR-A014418-dependentantinociceptive effects were induced by modulation of the glutamatergicsystem through metabotropic and ionotropic receptors and the inhibitionof the proinflammatory cytokines (TNF-a and IL-1ß), as well asincreases in serotonergic and catecholaminergic pathways. The presentstudy suggests that the inhibition of GSK3 may be a novelpharmacological target for the treatment of acute and chronic pain.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-21T10:29:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 205334.pdf: 2478141 bytes, checksum: 7b5f4918152c54042356e75377a9fd8e (MD5) / Os nucleotídeos e o nucleosídeo derivados da guanina (DG) têm sido implicados em diversas funções extracelulares importantes, como a modulação da transmissão glutamatérgica e efeitos tróficos em neurônios e astrócitos. O glutamato (Glu) é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso de mamíferos e a ativação de seus receptores tem importante papel em processos fisiológicos e patológicos. O objetivo deste estudo foi analisar o possível papel neuroprotetor e/ou neurotrófico dos DG em culturas de astrócitos