CARVALHO, Alyne Mara Rodrigues de. Estudo da atividade antinociceptiva e antiinflamatório da riparina II (O-Metil-N-2-Hidroxi-Benzoil Tiramina) em modelos experimentais. 91 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-05T13:14:59Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_amrcarvalho.pdf: 665730 bytes, checksum: ae6275c4ee7e767f7e2ae272d9089034 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-07T11:35:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_amrcarvalho.pdf: 665730 bytes, checksum: ae6275c4ee7e767f7e2ae272d9089034 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-07T11:35:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_amrcarvalho.pdf: 665730 bytes, checksum: ae6275c4ee7e767f7e2ae272d9089034 (MD5) Previous issue date: 2011 / Riparin II, an alcamide isolated from the green fruit of Aniba riparia, was tested in animal models, such as acetic acid-induced abdominal writhing, formalin test, hot plate test, capsaicin and glutamate-induced nociception, paw edema induced by carrageenan, dextran, histamine and serotonin and peritonitis induced by carrageenan and fMLP, in order to evaluate its antinociceptive and antiinflamatory activities. Male Swiss mice (20-30g) and male Wistar rats (150-250g) were treated by gavage with riparin II at the doses of 25 and 50 mg/kg. The results show that riparin II demonstrated an antiinflammatory activity at the animal model of acetic acid-induced abdominal writhing. The pretreatment with riparin II reduced significantly the nociception induced by glutamate and capsaicin, and also the inflammatory nociception induced at the second phase of the formalin test, but was not able to reduce the neurogenic nociception induced at the first phase of the test. Riparin II did not show any activity at the hot plate test. At the animal models of paw edema induced by carrageenan and dextran, the animals treated with riparin II showed lower edema when compared to the control group. The treatment with Riparin II was able to reduce the paw edemas induced by histamine and bradykinin, but not the edema induced by serotonin. At the model of peritonitis induced by carrageenan (indirect chemotactic agent) and by fMLP (direct chemotactic agent), the treatment with riparin II reduced the influx of leukocytes, the activity of the enzyme myeloperoxidase and also the levels of TNF-α and IL-1β in the peritoneal fluid. In summary, these results indicate that riparin II has an antinociceptive and antiinflammatory activity in chemical models of nociception and inflammation. Besides that, riparin II might be inhibiting directly or indirectly the activity, production or releasing of pro-inflammatory mediators involved at the generation of pain and inflammation. The antiinflammatory activity was confirmed through the histopathological findings, with the reduction of the edema and the inflammatory infiltrate. / A riparina II, uma alcamida isolada do fruto não maduro de Aniba riparia, foi avaliada em modelos animais para avaliação de drogas com atividade antinociceptiva e antiinflamatória, tais como contorções abdominais induzidas por ácido acético; teste da formalina; placa quente; teste da nocicepção induzida por capsaicina; teste da nocicepção induzida por glutamato; edemas de pata induzido por carragenina, dextrano, histamina e serotonina e peritonite induzida por carragenina e fMLP. Foram utilizados camundongos Swiss (20-30g) ou ratos Wistar (150-250g). A riparina II foi administrada de forma aguda em todos os testes, nas doses de 25 e 50 mg/kg, por via oral. Os resultados mostraram que a riparina II demonstrou possuir atividade antinociceptiva no modelo de nocicepção visceral induzida por ácido acético. O pré tratamento com a riparina II reduziu significativamente a nocicepção inflamatória induzida pela segunda fase da formalina, mas não alterou a nocicepção neurogênica induzida pela primeira fase do teste da formalina. Também reduziu a nocicepção induzida pela administração intraplantar de glutamato e capsaicina. A riparina II não demonstrou atividade no modelo de nocicepção térmica da placa quente. Nos modelos de edema de pata induzidos por carragenina e dextrano, os animais tratados com a riparina II exibiram edemas menores em comparação com os animais tratados apenas com o veículo. Riparina II foi capaz de reduzir os edemas de pata induzidos por histamina e bradicinina, mas não o edemasinduzido por serotonina. No modelo de peritonite induzida por carragenina (agente quimiotático indireto) e por fMLP (agente quimiotático direto), a riparina II foi capaz de reduzir o influxo de leucócitos, a atividade da enzima mieloperoxidase e os níveis de TNF-α e IL-1β no fluido peritoneal. Em síntese, esses resultados indicam que a riparina II possui atividade antinociceptiva e antiinflamatória em modelos químicos de dor e inflamação. Além disso, a riparina II pode estar inibindo direta ou indiretamente a ação, produção ou liberação de mediadores pró inflamatórios envolvidos na geração da dor e da inflamação. A ação antiinflamatória foi confirmada pelos achados histopatológicos, com a redução do edema e infiltrado inflamatório.

GIRÃO, D. K. F. B. Participação do inflamossoma NLRP 3 e dos receptores purinérgicos na hiperalgesia visceral da pancreatite alcoólica experimental. 2017. 110 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-08-04T13:24:49Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_dkfbgirão.pdf: 2227141 bytes, checksum: b0c82747380ae13b0105b23cfed92415 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-08-04T16:23:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_dkfbgirão.pdf: 2227141 bytes, checksum: b0c82747380ae13b0105b23cfed92415 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-04T16:23:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_dkfbgirão.pdf: 2227141 bytes, checksum: b0c82747380ae13b0105b23cfed92415 (MD5) Previous issue date: 2017-06-12 / One of the most important symptoms of pancreatitis is the abdominal pain, which usually signals a need for care in health services. Much pathophysiology of this phenomenon is still not understood. It is known that a pancreatitis initiates a cascade of activation of inflammatory mediators, which occur in a sterile way, through the action of molecules recognition damage associated molecules pattern (DAMPs), among them the ATP. Activation of NLRP 3 inflammassome is one of the possible pathways to be triggered by DAMPs, with the P2X7 receptor being one of the components of this pathway. Several studies have showed the evidence of interest in this type of inflammassome in pancreatitis, but the nociceptive changes have not yet been investigated. This work sought to evaluate the role of the inflammassome NLRP 3 in the visceral nociception in alcoholic pancreatitis, as well as the involvement of the purinergic receptors. For this, acute pancreatitis was induced in Swiss mice (25-30g) by two intraperitoneal injections of ethanol (1.35g/kg), associated or not to palmitoleic acid (POA) (150 mg/kg), with an interval of 1h. Controls received either ethanol or saline. A curve of variation of weight and survival was evaluated as markers of animal welfare. Subsequently, the temporal course of inflammation was investigated by the histopathological analysis, the serum amylase lipase level and the myeloperoxidase (MPO) measurement of the pancreas. Visceral hyperalgesia was also evaluated through the Von Frey test. By 24-h, the levels of pro-inflammatory pancreatic cytokines (IL-1β, MCP-1, TNF-α and IL-6) and markers of oxidative stress markers (plasma MDA and pancreatic GSH) were measured. The involvement of mast cells and macrophages in nociception was evaluated by depletion of these cells. Modulation of nociception by purinergic receptors was investigated through the use of antagonists: PPADs (non-specific for P2) and BBG (selective for P2X7) given intravenously 30 minutes prior to 24-h evaluation after induction of pancreatitis. The effect of BBG in the CNS was over assessed by intrathecal administration of this drug. Influence of components of inflammassome NLRP 3 was evaluated by the use of C57BL (20-25g) knockout mice for caspase-1, NLRP 3, ASC, IL-1R and IL-18. The results showed that the association between ethanol and POA causes a decrease in the mice's well-being, with significant weight variation and a reduction in survival to 64.7%. Alcoholic pancreatitis caused histopathological changes and increased serum levels of pancreatic enzymes, MPO, pro-inflammatory cytokines and oxidative stress. These changes occurred with visceral hyperalgesia (ethanol + POA: 3.29 ± 0.45 g, saline: 15.35 ± 0.82 g,). Macrophages and mast cells are important for the occurrence of hyperalgesia, with the increase of nociceptive thresholds increasing by 28% and 29%, respectively, by cell depletion. The non-specific blockade of purinergic receptors (ethanol + POA + PPADS 12.5 mg / kg: 9.38 ± 2.30 g, ethanol + POA: 4.4 ± 0.45 g) and specific blockade of P2X7 (ethanol + POA + BBG 50 mg / kg: 8.14 ± 0.50 g, ethanol + POA: 3.35 ± 0.49 g) decreases nociception. This effect was still maintenance by with intrathecal administration (ethanol + POA + BBG: 8.47 ± 0.92 g, ethanol + POA: 3.52 ± 1.08 g). It has been shown that a deletion of components of inflammassome NLRP 3 (Caspase-1, NLRP 3, ASC, IL-1R and IL-18) reduced visceral hyperalgesia, showing that this pathway an important role in this phenomenon. We conclude that hyperalgesia in acute pancreatitis involves a participation of the purinergic receptors, occurring, at least partially, through the involvement of the inflammassome NLRP 3. In addition, we have shown that macrophages and mast cells contribute significantly to visceral nociception associated to pancreatitis. / Um dos sintomas mais importantes da pancreatite é a dor abdominal, que, em geral, sinaliza a necessidade de atendimento nos serviços de saúde. Muitos aspectos da fisiopatologia desse fenômeno ainda não estão compreendidos. Sabe-se que a pancreatite inicia uma cascata de ativação de mediadores inflamatórios, que ocorre de forma estéril, por meio da ação de padrões moleculares de reconhecimento de moléculas associadas ao dano (DAMPs), dentre eles o ATP. A ativação do inflamossoma NLRP 3 é uma das vias possíveis de serem deflagradas por DAMPs, sendo o receptor P2X7 um dos componentes dessa via. Vários estudos mostram evidências da importância deste inflamossoma na pancreatite, mas ainda não foi investigado o papel destes na nocicepção, sobretudo com o álcool como agente etiológico. Nesse sentido, este trabalho buscou avaliar o papel do inflamossoma NLRP 3 na nocicepção visceral na pancreatite alcoólica, bem como o envolvimento dos receptores purinérgicos. Para isso, a pancreatite aguda foi induzida em camundongos Swiss (25-30g) por meio de duas injeções intraperitoneais de etanol (1,35 g/Kg), associado ou não ao ácido palmitoléico (POA) (150 mg/Kg), com intervalo de 1h. Os controles receberam etanol ou salina. Foi avaliada a curva de variação de peso e sobrevida, como marcadores do bem-estar do animal. Posteriormente, foi investigado o curso temporal da inflamação por meio da análise histopatológica, do nível sérico de amilase e lipase e da mensuração de mieloperoxidase (MPO) do pâncreas. Foi ainda avaliada a hiperalgesia visceral por meio do teste de Von Frey. No tempo de 24h, foram mensurados os níveis de citocinas pró-inflamatórias pancreáticas (IL-1β, MCP-1, TNF-α e IL-6) e de marcadores de estresse oxidativo (MDA plasmático e GSH pancreático). O envolvimento de mastócitos e macrófagos na nocicepção foi avaliado mediante protocolos com a depleção destas células. A modulação da nocicepção por meio de receptores purinérgicos foi investigada através do uso de antagonistas, o PPADs (inespecífico para P2) e o BBG (seletivo para P2X7), administrados por via intravenosa, 30 min antes da avaliação da 24h após a indução da pancreatite. O efeito do BBG sob o SNC foi avaliado mediante a administração intratecal deste fármaco. A influência de componentes do inflamossoma NLRP 3 foi avaliada através do uso de camundongos geneticamente modificados para Caspase-1, NLRP 3, ASC, IL-1R e IL-18, sendo, para isso, utilizados animais C57BL (20-25g). Os resultados demonstraram que a associação etanol e POA causa diminuição do bem-estar do animal, com variação expressiva do peso e redução da sobrevida para 64,7%. A pancreatite alcoólica causou mudanças histopatológicas e aumento do nível sérico de enzimas pancreáticas, de MPO, de citocinas pró-inflamatórias e de estresse oxidativo. Essas mudanças cursam com hiperalgesia visceral (etanol + POA: 3,29 ± 0,45 g, salina: 15,35 ± 0,82 g,). Macrófagos e mastócitos são importantes para a ocorrência da hiperalgesia, com aumento dos limiares nociceptivos de 28% e 29%, respectivamente, mediante a depleção dessas células. O bloqueio inespecífico de receptores purinérgicos atenuou essa hiperalgesia (etanol + POA + PPADS 12,5 mg/Kg: 9,38 ± 2,30 g, etanol + POA: 4,4 ± 0,45 g), e este efeito ainda foi presente quando administrado um bloqueador específico de P2X7 (etanol + POA + BBG 50 mg/Kg: 8,14 ± 0,50 g, etanol + POA: 3,35 ± 0,49 g). Houve manutenção do efeito anti-nociceptivo com a administração do BBG por via intratecal (etanol + POA + BBG: 8,47 ± 0,92 g, etanol + POA: 3,52 ± 1,08 g). Foi demonstrada que a deleção de componentes do inflamossoma NLRP 3 (Caspase-1, NLRP 3, ASC, IL-1R e IL-18) reduziu a hiperalgesia visceral, mostrando que essa via exerce papel importante nesse fenômeno. Concluimos que a hiperalgesia na pancreatite aguda envolve a participação dos receptores purinérgicos, ocorrendo, pelo menos parcialmente, por meio do envolvimento do inflamossoma NLRP 3. Além disso, comprovamos que macrófagos e mastócitos contribuem de maneira importante na nocicepção visceral.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2018-01-09T03:20:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 348738.pdf: 2585535 bytes, checksum: 12588ee430228802e35aa2470c4029bb (MD5) Previous issue date: 2017 / A Síndrome da Dor Complexa Regional tipo I (SDCR-I) é um grave problema de saúde e caracteriza-se como uma condição clínica dolorosa, incapacitante e muitas vezes crônica. Embora a dor seja a queixa mais comum de pacientes com dores crônicas, eles também apresentam outras importantes comorbidades associadas como comprometimentos cognitivos, ansiedade e depressão. Além disso, sabemos que o hipocampo é uma estrutura encefálica chave no processamento mnemônico, influenciando não só a formação de memórias, como também os aspectos emocionais e a dor. Nesse sentido, este estudo visa avaliar o componente cognitivo-emocional em animais adultos jovens (6 meses) e de meia idade (12 meses) submetidos ao modelo de SDCR-I através da avaliação da dor, memória espacial, ansiedade e depressão, bem como da participação do hipocampo e da medula espinal e de mediadores inflamatórios, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no componente cognitivo-emocional. Para isto, camundongos C57BL/6 machos (6 e 12 meses de idade) foram divididos em grupos: controle (grupo ? não lesionado) e DPIC (Dor Pós-Isquemia Crônica ? grupo lesão). O grupo controle teve a colocação de 5 anéis elásticos cortados na articulação do tornozelo da pata traseira direita, durante 3 h. O grupo DPIC sofreu lesão isquêmica por compressão pela colocação dos 5 anéis elásticos na articulação do tornozelo da pata traseira direita por 3 h. Após os anéis foram cortados reestabelecendo o fluxo sanguíneo e promovendo aumento da lesão por Isquemia-Reperfusão (IR). Os animais foram avaliados por 16 dias a fim de verificar se o modelo proposto reproduziria os sinais da SDCR-I como nocicepção (testes de alodínia mecânica e hiperalgesia térmica ao frio), edema, hipertermia (aumento da temperatura da pata), capacidade locomotora (Campo Aberto), comportamento tipo-ansioso (testes do labirinto em cruz elevado ? LCE), comportamento tipo-depressivo (testes da suspensão da Cauda e Splash Test), memória espacial (teste do Y-maze). No 17º dia os animais foram eutanasiados e o hipocampo e a medula espinal foram coletados para quantificação das concentrações de TNF-a e BDNF. A lesão provocada pela IR da pata de camundongos com 6 ou 12 meses de idade produziu os sinais da SDCR-I (alodínia mecânica observada no teste do von Frey; hiperalgesia térmica ao frio observada no teste da placa fria; edema e aumento de temperatura da pata), bem como os comportamentos relacionados a ansiedade (alterações no número de entrada e do tempo de permanência nos braços abertos no teste do LCE) e depressão (aumento do tempo de imobilidade no teste de suspensão da cauda e comportamento de anedonia no Splash Test) e o déficit de memória espacial de curta duração (teste do Y-maze). Além disto, os animais adultos jovens e de meia idade submetidos ao IR apresentam aumento das concentrações de TNF-a e BDNF na medula espinal e de TNF-a no hemisfério esquerdo do hipocampo e redução do BDNF no hemisfério esquerdo e aumento no hemisfério direito do hipocampo dos camundongos adultos jovens, fato este que pode explicar as respostas comportamentais apresentadas. Coletivamente, esses dados confirmam que os camundongos adultos jovens e meia idade com SDCR-I apresentam além da dor, déficit de memória espacial, ansiedade e depressão. Estas alterações estão associadas, pelo menos em parte, ao desiquilíbrio nas concentrações de TNF-a e BDNF na medula espinal e no hipocampo dos animais com SDCR-I. / Abstract : Complex Regional Pain Syndrome (CRPS-I) is a serious health problem and is characterized as a painful, disabling and often chronic clinical condition. Although pain is the most common complaint of patients with chronic pain, they also have other important associated comorbidities such as cognitive impairments, depression and anxiety. In addition, we know that the hippocampus is a key brain structure in mnemonic processing, influencing not only memory formation, but also emotional aspects and pain. In this sense, this study aims to evaluate the cognitive-emotional component in young and aged animals submitted to the CRPS-I model through the evaluation of pain, spatial memory, anxiety and depression, as well as the participation of hippocampus and spinal cord and inflammatory mediators, such as the Tumor necrosis factor alpha (TNF-a) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the cognitive-emotional component. For this, male C57BL/6 mice (6 and 12 months of age) were divided into groups: control (Sham group) and CPIP (Chronic Post-Ischemia Pain - injured group). The control group had 5 elastic o-rings cut at the ankle joint of the right hind paw for 3 h. The CPIP group suffered ischemic compression injury by placing the 5 elastic o-rings at the ankle joint of the right hind paw for 3 h. After it, the o-rings were cut reestablishing blood flow and promoting ischemia-reperfusion injury (IR). The animals were evaluated for 16 days in order to verify if the proposed model would reproduce the signs and symptoms of CRPS-I as nociception (mechanical allodynia and cold hyperalgesia tests), edema, hyperthermia (temperature increasing in the paw), locomotor capacity (Open Field), anxiety-like behaviour (Elevated Plus Maze test ? EPM), depressive-like behaviour (Tail Suspension test and Splash Test), spacial memory (Y-maze). On the 17th day the animals were euthanized and the hippocampus and spinal cord were collected for quantification of TNF-a and BDNF concentrations. The injury caused by the IR of the paw of young adult and middle age mice produced the signs of CRPS-I (mechanical allodynia observed in the von Frey test, cold thermal hyperalgesia observed in the cold plate test, edema and increase in paw temperature), as well as anxiety-like behaviors (changes in number and length of stay in the open arms in the PM test), and depressive-like (increased immobility time in the tail suspension test and anhedonia behavior in the Splash Test) and the deficit in short memory (Y-maze test). In addition, it was observed that young adult and middle age animals submitted to IR presented increased concentrations of TNF-a and BDNF in the spinal cord and increased concentration of TNF-a in the left hemisphere of the hippocampus and reduction of BDNF in the left hemisphere and increase in the right hemisphere of the hippocampus of young adult mice, a fact that may explain the behavioral responses presented. Collectively, these data confirm that the young adult and middle age mice with CRPS-I present in addition to pain, spatial memory deficit, anxiety and depression. These changes are associated, at least in part, with imbalance in TNF-a and BDNF concentrations in the spinal cord and hippocampus of the animals with CRPS-I.

OLIVEIRA, Francisco Fábio Bezerra de Oliveira. Efeito antinociceptivo e anti-inflamatório do óleo da polpa de pequi Caryocar coriaceum Wittm na artrite induzida por zymosan em ratos. 2013. 119 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-17T13:08:31Z No. of bitstreams: 1 2013_dis_ffboliveira.pdf: 2206279 bytes, checksum: 06894b438b98ba4a1dd96b59e57da58e (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-03-17T13:09:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_dis_ffboliveira.pdf: 2206279 bytes, checksum: 06894b438b98ba4a1dd96b59e57da58e (MD5) / Made available in DSpace on 2014-03-17T13:09:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_dis_ffboliveira.pdf: 2206279 bytes, checksum: 06894b438b98ba4a1dd96b59e57da58e (MD5) Previous issue date: 2013 / Arthritis is an inflammatory disease that affects synovial joints. The most common symptoms are increased sensitivity to joint pain (hyperalgesia or hypernociception) and edema. An alternative to treating the disease is the inclusion of medicinal plants. The oil extracted from the fruits of Pequi (Caryocar coriaceum Wittm) has wide applicability in popular medicine. Pre-clinical tests have demonstrated the therapeutic properties of the oil, such as anti-inflammatory, gastroprotective and healing. Based on this background, the objective of this study was to investigate the antinociceptive and anti-inflammatory oil Pequi (OPCC) in zymosan-induced arthritis in rats. The study was approved by the Ethics Committee on Animal Research of the Federal University of Ceará (nº 83/11). Arthritis was induced by intraarticular injection in right knee of zymosan (1mg/50µL) and evaluated the articular incapacitation (hypernociception), joint swelling, leukocyte migration, cytokine release and expression of inflammatory mediators. The animals were pretreated orally with OPCC (100, 200 e 400mg/kg) or carrier for 7 consecutive days either as a single dose 45 minutes before the induction of arthritis. Dexamethasone, indomethacin or dipyrone were used as positive controls. The articular incapacitation was assessed 4 hours after injection of zymosan. Then the animals were euthanized, proceeding to wash the joint cavity EDTA in PBS for evaluation of leukocyte infiltration, myeloperoxidase activity and cytokine. The tissue synovial fluid was harvested for immunohistochemical analysis of TNF-α and COX-2. We also evaluated edema (transverse diameter of the joint) and increased vascular permeability by the method of Evans blue extravasation. The antinociceptive effect was evaluated further by testing plant mechanical hyperalgesia (von Frey electronic). The results showed a significant decrease (p <0.05) joint of disability in all groups treated with OPCC for 7 days, but with only a single dose, higher doses were effective. Compared to the migration of leukocytes into the synovial fluid all groups treated with the OPCC (single dose and daily doses) showed a significant reduction p <0.05) in the number of leukocytes in the BAL joints, accompanied by a decrease (p <0.05) in myeloperoxidase activity. There was a decrease (p <0.05) cytokine release (TNF-α and IL-1β) in the synovial fluid as well as expression of TNF and COX-2 in synovial tissue. The edema was inhibited (p <0.05) treatment with all doses in OPCC. Moreover, the groups treated with 100 and 400mg/kg of OPCC showed a significant reduction (p <0.05) in vascular permeability. The results also showed that the OPCC significantly reduced (p <0.05) hypernociception and PGE2 induced by carrageenan. The data suggest that the OPCC exhibits anti-inflammatory effect evidenced by arthritis model in rats induced by zymosan, which can be associated with the inhibition of the production of proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β). Apparently this action may be involved in the inhibition of neutrophil migration. We also suggest that the OPCC hypernociception prevents the development of carragenan-evoked inflammatory mechanical and PGE2 (direct blockade of hypernociception) in rats. / Artrite é uma doença inflamatória que afeta as articulações sinoviais. Os sintomas mais comuns são o aumento da sensibilidade à dor nas articulações (hiperalgesia ou hipernocicepção) e edema. Uma alternativa para o tratamento da doença é a inclusão de plantas medicinais. O óleo extraído dos frutos do pequi (Caryocar coriaceum Wittm), tem ampla aplicabilidade na medicina popular. Ensaios pré-clínicos demonstraram propriedades terapêuticas do óleo, tais como anti-inflamatória, gastroprotetora e cicatrizante. Com base neste contexto, o objetivo do presente estudo foi investigar a atividade antinociceptiva e anti-inflamatória do óleo de pequi (OPCC) na artrite induzida por zymosan em ratos. O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal do Ceará (nº 83/11). A artrite foi induzida por uma injeção intrarticular, no joelho direito, de zymosan (1mg/50µL) e foram avaliados a incapacitação articular (hipernocicepção), edema articular, migração de leucócitos, liberação de citocinas e expressão de mediadores inflamatórios. Os animais foram pré-tratados, por via oral, com OPCC (100, 200 e 400mg/kg) ou veículo durante 7 dias consecutivos ou em dose única, 45 minutos, antes da indução de artrite. Dexametasona, indometacina ou dipirona foram utilizadas como controles positivos. A incapacitação articular foi avaliada durante 4 horas após a injeção de zymosan. Em seguida os animais foram eutanasiados, procedendo-se a lavagem da cavidade articular com EDTA em PBS para avaliação de infiltração de leucócitos, atividade de mieloperoxidase e dosagem de citocinas. O tecido sinovial foi colhido para análise imunohistoquimica de TNF-α e COX-2. Também foram avaliados o edema (diâmetro transversal da articulação) e o aumento da permeabilidade vascular pelo método de extravasamento do Azul de Evans. O efeito antinociceptivo foi avaliado ainda através do teste de hiperalgesia mecânica plantar (Von Frey eletrônico) utilizando carraginia e PGE2. Os resultados demonstraram uma diminuição significativa (p<0,05) da incapacitação articular de todos os grupos tratados com OPCC durante 7 dias, no entanto com a dose única apenas as doses maiores foram eficazes. Em relação à migração de leucócitos para o líquido sinovial todos os grupos tratados com o OPCC (dose única e doses diárias) apresentaram significativa redução (p<0,05) do número de leucócitos no lavado articular, acompanhada de uma diminuição (p<0,05) na atividade da mieloperoxidase. Observou-se uma diminuição (p<0,05) da liberação de citocinas (TNF-α e IL-1β) no líquido sinovial, assim como expressão de TNFα e COX-2 no tecido sinovial. O edema foi inibido (p<0,05) com o tratamento com OPCC em todas as doses administradas diariamente. Além disso, os grupos tratados com 100 e 400mg/kg de OPCC apresentaram uma redução significativa (p<0,05) da permeabilidade vascular. Os resultados mostraram ainda que a OPCC reduziu significativamente (p < 0,05) a hipernocicepção induzida pela carragenina e PGE2. Os dados sugerem que o OPCC exibe efeito anti-inflamatório evidenciado pelo modelo de artrite induzida por zymosan em ratos, que pode ser associada com a inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1β). Aparentemente essa ação pode estar envolvida com a inibição da migração de neutrófilos. Sugerimos ainda que o OPCC previne o desenvolvimento da hipernocicepção inflamatória mecânica evocada por carragenina e PGE2 (bloqueio direto da hipernocicepção) em ratos.

RIOS, Emiliano Ricardo Vasconcelos. Efeito antinociceptivo do acetato de citronelila : estudo dos possíveis mecanismos de ação. 2014. 115 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-07-17T16:12:34Z No. of bitstreams: 1 2014_tese_ervrios.pdf: 1164250 bytes, checksum: 2756bc3785e62013839fa6a7e0ed57f0 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-07-17T16:14:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_tese_ervrios.pdf: 1164250 bytes, checksum: 2756bc3785e62013839fa6a7e0ed57f0 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-07-17T16:14:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_tese_ervrios.pdf: 1164250 bytes, checksum: 2756bc3785e62013839fa6a7e0ed57f0 (MD5) Previous issue date: 2014 / This work shows for the first time the antinociceptive effect of the citronellyl acetate (CAT) and aimed to characterize the profile of effect and identify possible antinociceptive mechanisms of the cat, in models of acute nociception in mice. The CAT was testeed standardized animal models of pain using mice Swiss (24-32g). The CAT was administered at doses of 25, 50, 75, 100 or 200 mg/kg, by gavage. It was used in the tests of abdominal writhings by acetic acid; hot plate; formalin test; mechanic sensitivity; inflamatory hipernociception induced by carrageennan; Nociception test induced by capsaicin, cinnamaldeide, menthol, acid saline, PMA, 8-Br-cAMP, bradykinin or glutamate, as well as in behavioural models (open field and rota rod tests) that allowed to exclude the possibility of a muscle relaxant action or to induce false-positive result in the earlier models. The results showed that the CAT have antinociceptive effect in the visceral nociception model induced by acetic acid (in the 100 or 200 mg/kg doses, with ED50 of 74.42 mg/kg), this effect was verified after 30 minutes of aplication and continued until 240 minutes (200 mg/kg). Pretreatment with CAT showed antinociceptive effect in licking model induced by intraplantar formalin application and in the thermal nociception model (hot plate). CAT showed the decreasing of mechanical sencibility using the von Frey hair. In the antinociceptive mechanism investigation, CAT showed effect related with K+ATP channels, TRPV1, TRPM8, ASIC, glutamatergics receptors, bradykinin receptors, PKA and PKC. IN the investigation of neurotramitters pathways involved in antinociceptive effect of CAT, we can suggest the involvement of serotonergics system (5-HT1A, 5-HT2A/C receptors) and muscarinic, dopaminergic and α2-adrenergics receptors. With the results showed, we can conclude the CAT have antinociceptive effect in mice, and as possible mechanism the modulation of intracellular mediators PKC and/or PKA, relacted with moleculars mechanisms of K+ATP channels, TRPV1, TRPM8, ASIC, glutamatergics receptors, bradykinin receptors, serotonergics system (5-HT1, 5-HT2A/C receptors) and muscarinic, dopaminergic and α2-adrenergics receptors. / Esse trabalho, até onde se sabe, mostra pela primeira vez o efeito antinociceptivo do acetato de citronelila (CAT) e teve como objetivo caracterizar o perfil do efeito e identificar possíveis mecanismos antinociceptivos do CAT, em modelos de nocicepção aguda em camundongos. O CAT foi testado em modelos animais padronizados de dor utilizando camundongos Swiss (24-32g). O CAT foi administrado nas doses de 25, 50, 75, 100 ou 200 mg/kg, por via oral. Foram utilizados os testes de contorções abdominais induzidas por ácido acético; placa quente; teste da formalina; nocicepção mecânica, hipernocicepção inflamatória induzida pela carragenina; teste da nocicepção induzida por capsaicina, cinamaldeído, mentol, salina ácida, PMA, 8-Br-cAMP, bradicinina ou glutamato, bem como em modelos comportamentais (testes do campo aberto e rota Rod) que permitiram excluir a possibilidade de uma atividade relaxante muscular ou induzir resultados falso-positivos nos modelos anteriores. Os resultados mostraram que o CAT possui efeito antinociceptivo no modelo de nocicepção visceral induzida por ácido acético (nas doses de 100 ou 200 mg/kg, com DE50 de 74,42 mg/kg), esse efeito foi verificado após 30 minutos da aplicação e persistiu por até 240 minutos (200 mg/kg). O pré-tratamento com o CAT mostrou efeito antinociceptivo no modelo de lambedura induzida pela aplicação intraplantar de formalina e no modelo de nocicepção térmica (placa quente). O CAT mostrou diminuição da sensibilidade mecânica utilizando o filamento de von Frey. Na investigação do mecanismo antinociceptivo, o CAT mostrou efeito relacionado com os canais K+ATP, TRPV1, TRPM8, ASIC, receptores glutamatérgicos, receptores de bradicinina, PKA e PKC. Na investigação das vias de neurotransmissão envolvidas no efeito antinociceptivo do CAT, podemos sugerir o envolvimento dos receptores α2-adrenérgicos, sistema serotonérgico (receptores 5-HT1A, 5-HT2A/C), receptores muscarínicos e dopaminérgicos. Com os resultados mostrados, podemos concluir que o CAT possui efeito antinociceptivo em camundongos, e como possíveis mecanismos a modulação de mediadores intracelulares PKA e/ou PKC, relacionados com os mecanismos moleculares dos canais K+ATP, TRPV1, TRPM8, ASIC, receptores glutamatérgico, receptores de bradicinina, receptores α2-adrenérgico, sistema serotonérgico (receptores 5-HT1, 5-HT2A/C), receptores muscarínicos e dopaminérgicos.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:47:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327975.pdf: 2061560 bytes, checksum: 1f8fc421cb149307a73a725a0422077e (MD5) Previous issue date: 2014 / A dor clínica possui um caráter multidimensional, mas a sua dimensão afetiva é pouco explorada nos testes de nocicepção. Sendo assim, o presente trabalho objetivou comparar os modelos de nocicepção persistente cutânea e articular, através da observação comportamental e da manipulação farmacológica (morfina, midazolam e pentilenotetrazol), buscando um modelo mais preditivo para o desenvolvimento de fármacos analgésicos. Para tanto, foram utilizados ratos Wistar machos (250-300 g), submetidos à administração intraplantar ou intra-articular de formalina 2%. Foram mensurados comportamentos nocifensivos e demais comportamentos habituais afetados pela nocicepção ? o interesse pelo ambiente, evidenciado pela exploração vertical, e o interesse por si próprio, evidenciado pela autolimpeza. Um perfil distinto de respostas nocifensivas foi observado nos dois modelos. O lamber/morder de pata foi o comportamento induzido pela formalina intraplantar que demonstrou maior semelhança temporal com o levantar sustentado do membro, induzido pela formalina intra-articular. A formalina intraplantar suscitou comportamento proativo, enquanto a formalina intra-articular produziu comportamento passivo. Ainda, a formalina intra-articular promoveu maior redução da exploração vertical, enquanto que ambos os estímulos atenuaram a expressão da autolimpeza de maneira semelhante. A morfina (1,0 e 4,0 mg/kg) reduziu a expressão dos comportamentos de lamber/morder a pata (modelo intraplantar) e levantar sustentado de membro (modelo intra-articular) em ambas as fases do teste da formalina. Além disso, a morfina reduziu a exploração vertical nos animais do modelo intraplantar (0,4, 1,0 e 4,0 mg/kg) e intra-articular (4,0 mg/kg), além da autolimpeza nos animais de ambos os modelos (4,0 mg/kg). O midazolam (0,5 mg/kg) e pentilenotetrazol (15 mg/kg) atenuaram somente a resposta nocifensiva de lamber/morder a pata, enquanto que a autolimpeza e a exploração vertical foram atenuadas, respectivamente, apenas no modelo intraplantar. Assim, este estudo sugere que a formalina intra-articular pode se correlacionar melhor com a dor clínica em humanos, por induzir comportamento mais relacionado à depressão e, portanto, poderia ser uma plataforma mais preditiva para o desenvolvimento de fármacos analgésicos. Sugerimos que a restauração dos comportamentos normais de atenção ao ambiente e consigo próprio seriam propriedades desejáveis em um analgésico, porém, nenhum fármaco utilizado aqui restaurou estes comportamentos. Curiosamente, o analgésico padrão ? morfina ? acentuou o efeito depressivo da nocicepção sobre estes comportamentos.<br> / Abstract : Clinical pain has a multidimensional character, but its affective dimension of pain is underexplored in nociceptive tests. Therefore, this study aimed to refine the models of persistent cutaneous and articular nociception through behavioral and pharmacological (morphine, midazolam and pentylenetetrazole) approaches seeking a more predictive model for the development of analgesic drugs. For this purpose, male Wistar rats (250-300 g) were subjected to administration of formalin 2% in to the hindpaw or knee-joint. Subsequently, nocifensive behaviors, as well as ordinary behaviors affected by nociception  the attention to the environment, as evidenced by the rearing, and the attention to itself, as evidenced by the grooming. A distinct profile of nocifensive responses was observed in the two models. The licking/biting behavior induced by formalin in the hindpaw showed temporal similarity to the lifting of hindlimb induced by formalin in the knee-joint. Further, animal undergoing paw injection of formalin exhibited a proactive coping behavior, while the ones receiving knee-jointinjection showed a passive coping behavior. The knee-joint formalin administration determined a greater reduction of rearing, while both kinds of stimuli reduced similarly the grooming expression. The administration of morphine (1.0 and 4.0 mg/kg) reduced both the expression of licking/biting paw (hindpaw model) and sustained lifting of hindlimb behaviors (knee-joint model) in both phases of the formalin test. Furthermore, the morphine reduced the rearing differently between animals of the hindpaw (0.4, 1.0 and 4.0 mg/kg) and knee-joint models (4.0 mg/kg) besides reducing the grooming similarly in animals of both models (4.0 mg/kg). Both, midazolam (0.5 mg/kg) and pentylenetetrazole (15 mg/kg), attenuated the licking/biting behavior, but each reduced grooming and rearing, respectively, in hindpaw model only. Thus, these results suggest that knee-joint model may be a better correlate to the human pain and could be a more predictive model for the development of analgesic drugs. We also suggest that the restoration of normal attentional behaviors either to the environment or to itself, are desirable properties for a painkiller, however, no drug used herein restored these behaviors. Interestingly, the standard analgesic morphine accentuated the depressive effect of nociception on these behaviors.

NOGUEIRA, Lenise de Morais. Estudo etnofarmacológico e screening de atividades farmacológicas do óleo essencial extraído das folhas de Croton cordiifolius baill. 2014. 91 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-12-08T13:25:22Z No. of bitstreams: 1 2014_dis_lmnogueira.pdf: 1879078 bytes, checksum: b19a64ddfca594c636040782fbf47f06 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-12-08T13:26:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_dis_lmnogueira.pdf: 1879078 bytes, checksum: b19a64ddfca594c636040782fbf47f06 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-12-08T13:26:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_dis_lmnogueira.pdf: 1879078 bytes, checksum: b19a64ddfca594c636040782fbf47f06 (MD5) Previous issue date: 2014 / The use of plants has derived its principles from traditional medicine. Croton genus is known for the presence of species rich in biologically active secondary metabolites. Croton cordiifolius Baill. is a shrub known as “quebra faca” found in the state of Pernambuco and used by local people for various purposes . However, there are no studies to prove its effects. This study started by an ethnobotanical survey in a rural area of semiarid region of Pernambuco, in which “quebra faca” was cited mainly as anti-inflammatory and wound healing. So, it was decided to assess the acute toxicity, topical anti-inflammatory, wound healing, antibacterial and antinociceptive activities of the essential oil extracted from the fresh leaves of this species. Specimens of C. cordiifolius were collected, and a voucher specimen deposited in the herbarium of the Agronomic Institute of Pernambuco. The essential oil was extracted by hydrodistillation and its composition determined by gas chromatography to a mass spectrometry gas. For in vivo testing mice (2- 4 months) and for in vitro antimicrobial activity, clinical isolated from wounds were used. Chemical analysis of the essential oil showed, as major constituents, 1,8-cineole and -phellandrene. The essential oil from Croton cordiifolius (EOCc) showed low toxicity (LD50 > 1000 mg/kg) , topical anti-inflammatory activity in the ear edema induced by croton oil and arachidonic acid as well as in excisionial wounds, in which also stimulated angiogenesis and collagen deposition. Regarding antinociceptive activity, EOCc reduced the number of writhing induced by acetic acid and the licking time in both phases of the formalin test, showing its antinociceptive effect, with no involvement of opioid system and vanilloid receptors (TRPV-1), and participation of the glutamatergic system. These data show the pharmacologic potential of this specie in wound healing process, as well as in pain and inflammation reduction. / A utilização de plantas tem seus princípios oriundos da medicina tradicional. O gênero Croton é conhecido pela presença de espécies ricas em metabólitos secundários biologicamente ativos. Croton cordiifolius Baill. é um arbusto conhecido como quebra faca encontrado no interior de Pernambuco e utilizado pela população local para diversos fins. Contudo não há estudos que comprove seus efeitos. O presente estudo iniciou-se por um inquérito etnobotânico realizado na área Rural do semiárido Pernambucano, ocasião em que o quebra faca foi citado principalmente como anti-inflamatório e cicatrizante. Portanto foi decido avaliar a toxicidade aguda, atividade anti-inflamatória tópica, cicatrizante, antimicrobiana e antinociceptiva do óleo essencial extraído das folhas frescas desta espécie. Espécimes de C. cordiifolius foram coletados, e uma exsicata depositada no herbário do Instituto Agronômico de Pernambuco. O óleo essencial foi extraído por hidrodestilação e sua composição determinada por cromatografia a gás acoplada a espectrômetro de massa. Para os ensaios in vivo foram utilizados camundongos (2-4 meses) e para atividade antimicrobiana in vitro cepas de bactérias isoladas de feridas. Análise química do óleo essencial evidenciou, como constituintes majoritários, o 1,8-cineol e o -felanfreno. O óleo essencial de Croton cordiifolius (OECc) apresentou baixa toxicidade (DL50 >1000 mg/kg), atividade anti-inflamatória tópica no edema de orelha induzido por óleo de Cróton e ácido araquidônico, bem como em feridas excisioniais. Nas quais também estimulou a angiogênese e deposição de colágeno. Quanto a atividade antinociceptiva, o OECc promoveu redução do número de contorções abdominais por ácido acético e no tempo de lambida de pata em ambas as fases do teste da formalina, evidenciando seu efeito antinociceptivo, que se mostrou independente da via dos opioides e dos receptores TRPV-1, com participação do sistema glutamatérgico. Estes dados evidenciam o potencial farmacológico desta espécie no processo cicatricial, assim como na redução da dor e atenuação da inflamação

SILVEIRA, Sarah Sanders. Avaliação da atividade muscular mastigatória, nocicepção associada e participação do sistema endocanabinóide no comportamento bruxismo-símile em ratos. 2015. 111 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T14:03:04Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_sssilveira.pdf: 3224473 bytes, checksum: 7181a1c0611e57fbd96e90d669828a23 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-22T14:21:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_sssilveira.pdf: 3224473 bytes, checksum: 7181a1c0611e57fbd96e90d669828a23 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-22T14:21:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_sssilveira.pdf: 3224473 bytes, checksum: 7181a1c0611e57fbd96e90d669828a23 (MD5) Previous issue date: 2015 / The increased masticatory muscle activity is considered a physical response to changes in emotional state. Stress and anxiety increase the myoelectric activity of the stomatognathic system muscles, with resulting parafunctions increase, as teeth clenching. Bruxism is a diurnal or nocturnal parafunctional activity including clenching or teeth grinding. Bruxism is strongly associated with the masticatory myofascial pain, a chronic facial pain of the masticatory muscles with possible blockage and limited mouth opening. The endocannabinoid system consists of cannabinoid receptors by the endogenous ligands (endocannabinoids) and proteins responsible for its metabolism. Endocannabinoids are involved in different physiological and pathological functions. The antinociceptive action of cannabinoids has been shown in several experimental models of pain, but there are no literature reports of cannabinoids involvement in nociception associated with muscle hyperactivity in parafunctional habits situations. The aim of this study was to study the masticatory muscle activity and nociception associated in emotional stress model in rats and the endocannabinoid system involvement. The study was approved by the Animal Research Ethics Committee of the Federal University of Ceará (N° 35/13). The communication box was used as stimulus instrument for emotional stress for 14 days. Subcutaneous electrodes were implanted in the masseter and temporal muscles region to evaluate the masticatory muscle activity and it was performed mechanical hyperalgesia test in these muscles during the emotional stress stimulation. Were also evaluated anxiety behavior parameters, body weight, adrenal glands gross weight and c-Fos expression and cannabinoid CB1 and CB2 receptors in the trigeminal ganglion and trigeminal spinal tract. Cannabinoid CB1 antagonist was administered and evaluated the nociceptive behavior. The expression of cannabinoid receptors in the masseter muscle was also assessed. The results showed a significant increase in stressed animals masticatory muscle activity on the seventh day of emotional stress stimulus. A significant reduction of masticatory muscles nociceptive threshold was observed, peaking on the eleventh day of emotional stress. The stressed animals showed anxiety behavior, with no differences in body weight or adrenal glands gross weight. The results also pointed that the stressed animals showed cytoplasmic vacuoles accumulation in the adrenal glands cortex, and increased expression of c-Fos and CB1 and CB2 receptors in the trigeminal ganglion and trigeminal spinal tract. The administration of the antagonist CB1 intensified the nociception on the fourth day of emotional stress. Cannabinoids CB1 and CB2 receptors have increased expression in the masseter muscle of the stressed animals. The data suggest that animals exposed to emotional stress have increased masticatory muscle activity and ‘brux-like’ behavior with a reduction in masticatory muscles nociceptive thresholds. Endocannabinoid system appears to be involved in the modulation of nociception induced emotional stress with increased expression of CB1 and CB2 receptors in the trigeminal ganglion, trigeminal spinal tract and masseter muscle. / O aumento da atividade muscular mastigatória é considerado uma resposta física de mudanças no estado emocional. O estresse e a ansiedade aumentam a atividade mioelétrica dos músculos do sistema estomatognático, com resultante aumento das parafunções, como apertamento dos dentes. O bruxismo é uma atividade parafuncional diurna ou noturna, incluindo apertamento ou ranger os dentes. Tem forte associação com a dor miofascial mastigatória, uma dor facial crônica dos músculos mastigatórios com possível bloqueio e limitação da abertura de boca. O sistema endocanabinoide é composto pelos receptores canabinoides, pelos ligantes endógenos (endocanabinoides) e proteínas responsáveis pelo seu metabolismo. Os endocanabinoides estão envolvidos em diferentes funções fisiológicas e patológicas, como imunomodulação, inflamação e analgesia. A ação antinociceptiva dos canabinoides tem sido demonstrada em vários modelos experimentais de dor, porém, não há relatos na literatura do envolvimento dos canabinoides na nocicepção associada à hiperatividade muscular em situações de hábitos parafuncionais. O objetivo da presente pesquisa foi estudar a atividade muscular mastigatória e a nocicepção associada em modelo de estresse emocional em ratos e o envolvimento do sistema endocanabinoide. O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa Animal da Universidade Federal do Ceará (nº 35/13). A caixa de comunicação foi utilizada como instrumento de estímulo do estresse emocional, durante 14 dias. Foram implantados eletrodos subcutâneos na região dos músculos masseter e temporal para avaliar a atividade muscular mastigatória e realizado teste de hipernocicepção mecânica nos referidos músculos durante o estímulo do estresse emocional. Foram avaliados também parâmetros de comportamento de ansiedade, peso corporal, peso bruto das glândulas adrenais e expressão de c-Fos e receptores canabinoides CB1 e CB2 no gânglio trigeminal e trato espinhal trigeminal. Foi administrado um antagonista canabinoide CB1 e avaliado o comportamento nociceptivo. A expressão dos receptores canabinoides no músculo masseter também foi avaliada. Os resultados demonstraram um aumento significativo da atividade muscular mastigatória nos animais estressados no sétimo dia de estímulo do estresse emocional. Observou-se uma redução significativa do limiar nociceptivo dos músculos mastigatórios, com pico no décimo primeiro dia do estresse emocional. Os animais estressados apresentaram comportamento de ansiedade, sem diferenças no peso corporal e no peso bruto das glândulas adrenais. Os resultados demonstraram ainda que os animais estressados apresentaram acúmulo de vacúolos citoplasmáticos no córtex das glândulas adrenais, e expressão aumentada de c-Fos e receptores CB1 e CB2 no gânglio trigeminal e trato espinhal trigeminal. A administração do antagonista CB1 intensificou a nocicepção no quarto dia de estresse emocional. Os receptores canabinoides CB1 e CB2 apresentam expressão aumentada no músculo masseter dos animais estressados. Os dados sugerem que animais expostos ao estresse emocional apresentaram atividade muscular mastigatória aumentada e comportamento bruxismo-símile, com redução nos limiares nociceptivos dos músculos mastigatórios. O sistema endocanabinoide parece estar envolvido na modulação da nocicepção induzida por estresse emocional com aumento da expressão dos receptores CB1 e CB2 nos gânglios trigeminais, no trato espinhal do trigêmeo e no músculo masseter.

Os objetivos da presente tese de doutorado foram os de investigar o papel das purinas, em especial da guanina, da inosina e da guanosina, na nocicepção e compreender os mecanismos responsáveis pelos efeitos extracelulares desses compostos. Os resultados estão divididos em três partes, de acordo com sua natureza, em revisão da literatura (parte um), experimental, em animais e em humanos (parte dois) e discussão (parte três). Para o desenvolvimento da primeira parte, uma extensa revisão da literatura em relação ao papel extracelular das purinas na nocicepção foi realizada. Na segunda parte desta tese, procedimentos experimentais em animais demonstraram que a guanina e a inosina administradas por via intratecal, são antinociceptivas em diversos modelos de dor, além da guanosina administrada via intraperitoneal com seu efeito antinociceptivo em modelo de dor neuropática em camundongos. A administração intratecal de guanina e inosina causou um aumento significativo nos níveis de inosina e oxipurinas no líquido cefalorraquiano (LCR). Os níveis de guanina no LCR não foram detectados de forma acurada através da presente metodologia cromatográfica. Diversos testes comportamentais demonstraram o baixo potencial de toxicidade apresentado pelas purinas administradas por via intratecal. A seguir, os mecanismos de ação envolvidos nos efeitos antinociceptivos da guanina e da inosina foram investigados através de métodos farmacológicos, demonstrando que ambos parecem compartilhar mecanismos semelhantes, envolvendo a ativação de receptores adenosinérgicos Também demonstramos que o alopurinol, um derivado das purinas e inibidor da xantina oxidase normalmente utilizado para o tratamento de hiperuricemia, também produziu efeito analgésico em pacientes em pós-operatório imediato de histerectomia abdominal, além de apresentarem aumento de xantina e diminuição de ácido úrico no LCR. Apesar da utilização clínica das purinas ser demasiadamente precoce, podemos inferir que a utilização de alopurinol poderia ser uma excelente estratégia para testar nossas hipóteses, pois demonstra a vantagem de estar aprovado para uso comercial, apresentar boa tolerabilidade e baixo custo. Os resultados apresentados nesta tese ratificam o papel das purinas nos mecanismos de transmissão da dor e um novo papel para a guanina, a inosina e a guanosina é proposto: a modulação da dor. Diversos derivados purinérgicos são alvos para desenvolvimento de novos fármacos e podem ser úteis no tratamento de dor relacionada a hiperestimulação do sistema adenosinérgico e glutamatérgico. / The aim of this thesis was to investigate the role of purines, especially guanine, inosine and guanosine, against the nociception and to understand the mechanisms responsible for the extracellular effects of these compounds. The results are divided into three parts, according to their nature, in review of the literature (part one), experimental, in animals and humans (part two) and discussion (part three). For the development of the first part, an extensive review of the literature regarding the extracellular role of purines in the nociception was performed. In the second part of this thesis, experimental procedures in animals demonstrated that guanine and inosine administered intrathecally are antinociceptive in several models of pain. Additionally, guanosine, administered intraperitoneally, produced antinociceptive effects in a model of neuropathic pain in mice. Intrathecal administration of guanine and inosine caused a significant increase in inosine and oxypurine levels in the cerebrospinal fluid (CSF). The levels of guanine in the CSF were not accurately detected by the present chromatographic methodology. Several behavioral tests have demonstrated the low toxicity potential of intrathecal purines. Furthermore, the mechanisms of action involved in the antinociceptive effects of guanine and inosine have been investigated through pharmacological methods, demonstrating that both seem to share similar mechanisms, involving the activation of adenosinergic receptors We also demonstrated that allopurinol, a purine derivative and xanthine oxidase inhibitor commonly used for the treatment of hyperuricemia, also produced an analgesic effect in patients in the immediate postoperative period of abdominal hysterectomy, in addition to increased xanthine and decreased uric acid in the CSF. Although the clinical use of purines is too premature, we can infer that the use of allopurinol could be an excellent strategy to test our hypotheses, since it demonstrates the advantage of being approved for commercial use, presenting good tolerability and low cost. The results presented in this thesis confirm the role of purines in pain transmission mechanisms and a new role for guanine, inosine and guanosine is proposed: pain modulation. A number of purinergic derivatives are targets for the development of novel drugs and may be useful in the treatment of pain related to hyperstimulation of the adenosinergic and glutamatergic system.

DIAS, Marília Leite. Atividade antinociceptiva da riparina IV : participação dos receptores TRPV1, TRPM8, receptores glutamatérgicos e do óxido nítrico. 2012. 82 f. Dissertação (Mestrado em farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-11-20T14:00:15Z No. of bitstreams: 1 2012_dis_mldias.pdf: 915164 bytes, checksum: 85a6dc83f8625a1ac6759c3cdc0dde41 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2012-12-11T15:38:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_dis_mldias.pdf: 915164 bytes, checksum: 85a6dc83f8625a1ac6759c3cdc0dde41 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-12-11T15:38:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_dis_mldias.pdf: 915164 bytes, checksum: 85a6dc83f8625a1ac6759c3cdc0dde41 (MD5) Previous issue date: 2012 / Riparin IV, an alkamide synthesized from Aniba riparia, was tested in standard animal models of pain, as well as the possible mechanisms of action involved. It was used Swiss mice (20-30g), and Riparin IV was administred acutely in all tests, at the doses of 25 and 50 mg/kg, by gavage. It was used the tests of abdominal writhing induced by acetic acid, hot plate test, formalin test, mechanical hypernociception induced by carrageenan, nociception test induced by capsaicin, cinnamaldehyde and menthol, nociception test induced by glutamate, as well as models of behavior that ruled out the possibility of a muscle relaxing activity or induce false-positive results in previous models, such as the open field test and the rota Rod test. The results showed that Riparin IV has an antinociceptive activity at the model of visceral nociception induced by acetic acid. Riparin IV did not show any activity at the hot plate thermal nociception model. Pretreatment with Riparin IV reduced significantly the inflammatory nociception induced at the second phase of formalin test, but did not alter the neurogenic nociception induced at the first phase of formalin test. The animals pretreated with Riparin IV also exhibited a significant reduction at the mechanical hypernociception induced by carrageenan. Related to the participation of the Transient Potential Receptors (TRP), Riparin IV showed an activity at the models of nociception induced by capsaicin and menthol, but did not show any activity at the nociception induced by cinnamaldehyde. Also reduced the nociception induced by administration of glutamate at the rind paw. To study the mechanisms of action of Riparin IV, it was used only the dose of 50 mg/kg of the substance. At the evaluation of participation of the ATP-dependent potassium channels, pretreatment with glibenclamide was not able to reverse the antinociceptive action of Riparin IV, discharging its involvment; at the same way, pretreatment with yohimbine, an a2-adrenergic antagonist, and pCPA, a depletor of the serotonin reservations, were not able of reverse such action, not having any involvement with the mechanism of action of Riparin IV. Pretreatment with L-arginine, a precursor of Nitric Oxide, reversed the antinociceptive action of Riparin IV, suggesting, in part, the participation of nitric oxide pathway at the mechanism of action. The results showed that this substance did not alter the locomotor activity at the open field test, neither diminished the number of falls at the rota Rod test, discharging the possibility of sedation or incoordination by Riparin IV. In summary, the results showed that Riparin IV has an action in animal models of nociception, possibly involving the receptors TRPV1, TRPM8, glutamatergic receptors and the nitric oxide pathway. / A Riparina IV, uma alcamida sintetizada de Aniba riparia, foi testada em modelos animais padronizados de dor, bem como os possíveis mecanismos de ação envolvidos. Foram utilizados camundongos Swiss (20-30g), e a Riparina IV foi administrada de forma aguda em todos os testes, nas doses de 25 e 50 mg/kg, por via oral. Foram utilizados os testes de contorções abdominais induzidas por ácido acético; placa quente; teste da formalina; hipernocicepção mecânica induzida pela carragenina; teste da nocicepção induzida por capsaicina, cinamaldeído, mentol; teste da nocicepção induzida por glutamato, bem como em modelos comportamentais que permitam excluir a possibilidade de uma atividade relaxante muscular ou induzir resultados falso-positivos nos modelos anteriores, tais como testes do campo aberto e rota Rod. Os resultados demonstraram que a Riparina IV possui uma atividade antinociceptiva no modelo de nocicepção visceral induzida por ácido acético. A Riparina IV não demonstrou atividade no modelo de nocicepção térmica da placa quente. O pré-tratamento com a Riparina IV reduziu significativamente a nocicepção inflamatória induzida pela segunda fase da formalina, porém não alterou a nocicepção neurogênica induzida pela primeira fase do teste da formalina. Os animais pré-tratados com a Riparina IV também exibiram uma redução significativa na hipernocicepção mecânica induzida pela carragenina. Em relação à participação dos receptores de potencial transitório (TRP), a Riparina IV demonstrou atividade nos modelos de nocicepção induzida pela administração de capsaicina e mentol, porém não apresentou atividade na nocicepção induzida por cinamaldeído. Também reduziu a nocicepção induzida pela administração intraplantar de glutamato. Para o estudo dos mecanismos de ação da Riparina IV foi utilizada somente a dose de 50 mg/kg da substância. Na avaliação da participação dos canais de potássio ATP-dependentes, o pré-tratamento com glibenclamida não foi capaz de reverter a ação antinociceptiva da Riparina IV, descartando-se o seu envolvimento; da mesma forma, o pré-tratamento com ioimbina, um antagonista α2-adrenérgico, e pCPA, um depletor das reservas de serotonina, também não foram capazes de reverter tal ação, não havendo envolvimento com o mecanismo de ação da Riparina IV. O pré-tratamento com L-arginina, um precursor do óxido nítrico, reverteu a ação antinociceptiva da Riparina IV, sugerindo, em parte, a participação da via do óxido nítrico no seu mecanismo de ação. Os resultados mostraram que essa substância não alterou a atividade locomotora no teste do campo aberto, nem diminuiu o número de quedas no teste do rota Rod, descartando a possibilidade de haver sedação ou incoordenação motora por parte da Riparina IV. Em síntese, os resultados demonstraram que a Riparina IV possui uma atividade em modelos animais de nocicepção, possivelmente envolvendo os receptores TRPV1, TRPM8, glutamatérgicos e a via do óxido nítrico.