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Previous issue date: 2016-05-06 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico (CNPq) / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / A Doen?a de Parkinson (DP) ? um dist?rbio motor relacionado ao envelhecimento que atualmente acomete de 1-2% da popula??o mundial acima dos 60 anos. No Brasil, estima-se que esta acometa aproximadamente 600 mil indiv?duos, configurando-se como uma enfermidade de import?ncia para pa?ses em processo de incremento da expectativa de vida. A epidemiologia da DP revela fatores de risco intr?nsecos e extr?nsecos ao paciente que definem a chance de desenvolvimento do dist?rbio. Muta??es pontuais e polimorfismos com significado funcional s?o tidos como fatores gen?ticos predisponentes, enquanto a exposi??o a pesticidas e toxinas destacam-se como fatores ambientais. No entanto, poucos estudos em modelos animais focam em investigar a intera??o entre estes fatores. Isto pode ser alcan?ado comparando-se os efeitos de subst?ncias indutoras de parkinsonismo em linhagens de ratos com diferentes contextos gen?ticos. Recentemente, o tratamento repetido com baixas doses de reserpina - um inibidor irrevers?vel do transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) - foi proposto como um modelo progressivo para a DP. Sob este regime de tratamento, roedores apresentam, de forma progressiva, comprometimento motor, cognitivo, e altera??es neuroqu?micas compat?veis com a fisiopatologia da DP. Em paralelo, comparados a ratos Wistar, animais da linhagem SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) s?o resistentes ? indu??o da discinesia oral pelo tratamento agudo com reserpina. Em vista destes achados, n?s buscamos avaliar se ratos SHR seriam resistentes aos d?ficits motores e altera??es neuroqu?micas quando submetidos ao modelo progressivo para DP induzido por reserpina. Portanto, n?s submetemos ratos Wistar e SHR ao tratamento agudo (1 mg/kg) ou repetido (15 inje??es de 0,1 mg/kg, em dias alternados) com reserpina e investigamos a progress?o dos d?ficits motores nas tarefas de catalepsia em barra, discinesia oral, e atividade espont?nea em campo aberto. Observamos ent?o que, para ambos os regimes de tratamento, animais SHR se mostram resilientes ao preju?zo motor em todas as dimens?es motoras avaliadas. Ainda, estas diferen?as se manifestaram tanto na lat?ncia para o surgimento do comprometimento motor como para a magnitude deste. Estas altera??es foram ainda acompanhadas por decr?scimo na express?o da tirosina hidroxilase (TH) e incremento na express?o de ?-sinucle?na na via nigro-estriatal de ambas linhagens submetidas ao tratamento com reserpina. Estas altera??es neuroqu?micas resultantes do tratamento com reserpina tamb?m se refletiram nos n?veis de monoaminas - dopamina e serotonina - na via nigro-estriatal destes animais. De modo geral, como no comportamento motor, animais SHR apresentaram atraso para a deple??o de monoaminas e menor magnitude deste efeito. Em conclus?o, os resultados aqui apresentados claramente corroboram a resili?ncia de ratos SHR ao modelo progressivo da DP. Estes achados exp?em novos alvos potenciais para as diferen?as neuroqu?micas, moleculares e gen?ticas na linhagem SHR relevantes para o estudo da susceptibilidade ? DP. / Parkinson?s disease (PD) is an aging-related progressive neurodegenerative disorder characterized by motor and non-motor symptoms, which affects 1-2% of the world population above 60 years old. In Brazil, this approximately 600 thousand people live with this disorder. Thus, PD is an important burden to countries with increasing life expectancy. The epidemiology of PD highlight intrinsic and extrinsic risk factors that are stochastic to the development of the disorder. Predisposing genetic factors comprise punctual mutations and polymorphisms with functional significance, while exposition to toxins is emphasizedas environmental factors. Nevertheless, few animal studies focus on the investigation of the interaction between these factors. Such may be accomplished by comparing the effects of substances that cause parkinsonism on rat strains with different genetic backgrounds. Recently, the repeated treatment with a low-dose of reserpine ? an irreversible inhibitor of the vesicular monoamine transporter (VMAT2) ? was suggested as a progressive model of PD. Rats under this treatment regimen show progressive catalepsy behavior, oral dyskinesia and spontaneous motor activity decrement. In parallel, compared to Wistar rats, SHR (Spontaneously Hypertensive Rat) are resistant to acute reserpine-induced oral dyskinesia. In view of these findings, we aimed to assess whether SHR would be resistant to repeated reserpine-induced motor and neurochemical deficits when submitted to the progressive model of PD. Thus, we submitted Wistar and SHR rats to the acute (1 mg/kg) or repeated (0,1 mg/kg, 15x, every other day) treatment with reserpine and investigated the progression of motor deficits in the catalepsy bar, oral dyskinesia, and spontaneous activity on the open field. Our results revealed that, for both treatment regimens, SHR rats were resistant to the motor impairment for all motor parameters assessed. Moreover, these differences were detected for both the latency to instauration and the magnitude of the impairment. The alterations were concomitant to a decrement in the optical density of tyrosine hydroxylase and an increment in ?-synuclein immunostaining by immunohistochemistryin the nigro-striatal pathway of both strains submitted to reserpine treatment. These neurochemical alterations resulted from reserpine treatment also reflected in the levels of monoamines ? dopamine and serotonin ? in the nigro-striatal pathway of these animals. Altogether, similarly to the motor behavior, SHR rats displayed lower magnitude and a delay to monoamine depletion. In conclusion, the current results clearly evidence the resilience of SHR to the repeated low-dose reserpine protocol. These findings uncover new potential underlying neurochemical, molecular and genetic differences in the SHR strain relevant to the study of susceptibility to PD.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufrn.br:123456789/21553 |
| Date | 06 May 2016 |
| Creators | Le?o, Anderson Henrique Fran?a Figueredo |
| Contributors | 18747270829, Cunha, Claudio da, 26923637104, Cavalcante, Jeferson de Souza, 70317232487, Pereira, Rodrigo Neves Romcy, 52408493153, Prediger, Rui Daniel Schroder, 95223681053, Silva, Regina Helena da |
| Publisher | PROGRAMA DE P?S-GRADUA??O EM NEUROCI?NCIAS, UFRN, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFRN, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Norte, instacron:UFRN |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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