Les récepteurs nucléaires LXRα et LXRβ sont activés par la fixation de dérivés oxygénés du cholestérol. Ils régulent l’expression de nombreux gènes appartenant au métabolisme du cholestérol et des acides gras, et jouent un rôle important dans l’inflammation et l’immunité innée. L’activation de LXR inhibe le développement de l’athérosclérose, en augmentant l’efflux de cholestérol des macrophages ainsi que le transport inverse jusqu’au foie et l’excrétion biliaire. De plus, LXR diminue la biosynthèse et la captation du cholestérol dans les tissus périphériques. Enfin, les agonistes synthétiques de LXR administrés à des souris diminuent significativement l’inflammation dans les lésions athérosclérotiques, notamment en inhibant la sécrétion de certaines cytokines inflammatoires. Néanmoins LXR régule également la lipogenèse et la synthèse d’acides gras mono-insaturés, et l’administration d’agonistes de LXR s’accompagne également d’effets indésirables liés à cette régulation, comme une accumulation dérégulée d’acides gras dans le foie et une augmentation du taux de LDLs circulantes. Plusieurs autres mécanismes restent encore à être explorés, comme la synthèse d’acides gras polyinsaturés et les conséquences sur le métabolisme cellulaire. Nos travaux identifient une nouvelle voie régulée entièrement par LXR, le métabolisme des acides gras polyinsaturés. Le récepteur nucléaire LXR régule l’ensemble des enzymes FADS1, FADS2 et ELOVL5, responsables de la synthèse d’acides gras polyinsaturés oméga-6 et oméga-3. Cette régulation s’accompagne d’une incorporation d’acide arachidonique dans les phospholipides, via la régulation de LPCAT3, ce qui prépare les macrophages à une synthèse accrue de dérivés inflammatoires issus de l’acide arachidonique, comme la Prostaglandine E2, suite à une stimulation au lipopolysaccharide. La régulation de cette voie par LXR a également un effet sur le développement de l’athérosclérose, augmentant les taux d’acides gras polyinsaturés oméga-6 et oméga-3 dans les plaques d’athérome. Nos résultats montrent donc que LXR régule la synthèse des acides gras polyinsaturés en plus des acides gras mono-insaturés et de la lipogenèse et que cette régulation a des conséquences sur le profil lipidique des macrophages in vitro et in vivo ainsi que sur leur réponse inflammatoire. / The nuclear receptors LXRα and LXRβ are activated by oxygenated metabolites of cholesterol. They regulate the expression of numerous genes belonging to cholesterol and fatty acids metabolism, and play a central role in inflammation and innate immunity. LXR activation inhibits atherosclerosis development, by increasing cholesterol efflux from macrophages as well as reverse cholesterol transport and biliary excretion. In addition, LXR decreases cholesterol uptake and biosynthesis. Synthetic LXR agonists fed to mice significantly decrease inflammation in atherosclerotic lesions, by inhibiting several inflammatory cytokines. However, LXR also regulate lipogenesis and monounsaturated fatty acids synthesis, and LXR agonists supplementation is accompanied by side effects due to this regulation, such as a deregulated accumulation of fatty acids in the liver and an increase in circulating LDLs. Other mecanisms still need to be characterized, such as polyunsaturated fatty acids synthesis and the consequences on cell metabolism. Our work identify a new pathway regulated by LXR, the metabolism of polyunsaturated fatty acids. The nuclear receptor LXR regulates all enzymes responsible for omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids synthesis, FADS1, FADS2 and ELOVL5. This regulation is accompanied by an increase in arachidonic acid incorporation in phospholipids, via LPCAT3 regulation, which subsequently primes human macrophages for an increased inflammatory metabolites secretion derived from arachidonic acid, such as Protaglandin E2, following a LPS stimulation. The regulation of this pathway by LXR has an effect on atherosclerosis, increasing omega-6 and omega-3 ployunsaturated fatty acids in atheroma plaques. Our results show therefore that LXR regulates polyunsaturated fatty acids synthesis in addition to monounsaturated fatty acids and lipogenesis, and that this regulation has direct consequences on lipid profile of macrophages in vitro and in vivo as well as on their inflammatory response.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014DIJOS084 |
| Date | 21 October 2014 |
| Creators | Varin, Alexis |
| Contributors | Dijon, Masson, David |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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