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Previous issue date: 2012-08-28 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A mitoxantrona é um agente antineoplásico da família das antracenodionas, capaz de reduzir
o número de células T, suprimir a imunidade humoral e in vivo ativar células T supressoras. A
Esclerose Múltipla (EM) afeta mais de um milhão de pessoas em todo o mundo,
caracterizando-se por ser uma doença inflamatória crônica desmielinizante do sistema
nervoso central, de natureza auto-imune, sendo, na maioria dos casos, grave e incapacitante.
Além disso, a terapêutica atual para a EM freqüentemente tem efeitos insatisfatórios,
mostrando-se ainda ineficaz em relação à sua cura e total recuperação dos pacientes em fase
avançada. A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que afeta cerca de 300
milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, os medicamentos disponíveis para o
tratamento da asma apenas controlam da doença e apresentam efeitos colaterais sistêmicos
que, em geral, são observados com a utilização de doses elevadas por tempo prolongado.
Dentro deste contexto, este trabalho teve por objetivo avaliar o efeito de uma série de
derivados antraquinônicos análogos da mitoxantrona na modulação da resposta in vitro de
macrófagos murinos ativados com lipopolissacarídeo e IFN-g, e verificar a ação na modulação
da resposta imune in vivo no modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) e de
alergia pulmonar (AP). Na etapa in vitro foi avaliada a citotoxicidade dos compostos e nos
sobrenadantes da cultura foram quantificados os níveis de óxido nítrico. Na etapa in vivo foi
investigado o uso do derivado O,O’-di-(3’-iodopropil)-1,4-dihidroxiantraquinona (CS56) na
evolução da EAE induzida em camundongos C57Bl/6 através da aplicação do MOG35–55, e na
modulação da AP e da exacerbação por vírus da AP, induzidas em camundongos BALB/c por
inalação de alérgenos da poeira. Os resultados obtidos demonstraram que as modificações
estruturais realizadas nos derivados antraquinônicos originaram análogos menos citotóxicos,
com elevada capacidade de inibir a concentração de NO. Os dados obtidos in vivo indicam
que o tratamento da EAE com o CS56 melhora o escore clínico da doença e isto pode ser
correlacionado com uma redução na liberação de citocinas inflamatórias e quimiocinas
envolvidas no aumento de células no sistema nervoso central. Os resultados obtidos do
modelo de AP demonstram que o tratamento com CS56 melhora o quadro respirátorio dos
camundongos através da redução dos parâmetros da alergia pulmonar, como
hiperresponsividade brônquica, hipersecreção de muco e infiltração de eosinófilos. Desta
forma, os dados sugerem um papel imunomodulatório do derivado na EAE e na AP com
potencial aplicabilidade terapeutica para a asma e a esclerose múltipla. / Mitoxantrone is an antineoplasic agent of the anthracenedione family, capable of reduce T
cell numbers, suppress humoral immunity and in vivo activate suppressor T cells. Multiple
Sclerosis (MS) affects about one million people worldwide, is characterized by an
autoimmune chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system, and,
in most cases, severe and disabling. Moreover, the current therapy for MS has often
unsatisfactory effects, being still ineffective in relation to its healing and full recovery of
patients in advanced stages. Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways that
affects approximately 300 million people worldwide. Currently, the treatment of asthma is
intended to control the disease and the drugs used show systemic side effects that are
generally observed with the use of high doses for long time. In this context, this study aimed
to evaluate the effect of a series of anthraquinone derivatives, analogs of mitoxantrone, in the
modulation of in vitro response of murine macrophages activated with lipopolysaccharide and
IFN-g, and check the action in the modulation of the in vivo immune response of experimental
autoimmune encephalomyelitis (EAE) and pulmonary allergy (PA). In the in vitro stage was
evaluated the cytotoxicity of the compounds and the levels of nitric oxide produced. In the in
vivo stage, the O,O’-bis-(3’-iodopropyl)-1,4-dihidroxyanthraquinone (CS56) derivative was
investigated in the evolution of EAE induced in C57Bl/6 mice by applying MOG35-55, and in
the modulation of PA and PA exacerbation by Rhinovirus, induced in BALB/c mice by
inhalation of dust allergens. The results showed that the structural modifications performed on
the anthraquinone derivatives produced less cytotoxic analogs with high ability to inhibit the
NO concentration. The data obtained in vivo indicate that treatment of EAE with CS56
improves the clinical score of disease and this may be correlated with a reduction in the
release of inflammatory cytokines and chemokines involved in the increase of cells in the
central nervous system. The results of PA model demonstrate that treatment with CS56
improves respiratory mice by reducing the parameters of pulmonary allergy, such as bronchial
hyperresponsiveness, mucus hypersecretion and infiltration of eosinophils. Thus, the data
suggest an immunomodulatory role of the derivative in EAE and PA with potential
therapeutic applicability for asthma and multiple sclerosis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:hermes.cpd.ufjf.br:ufjf/1671 |
| Date | 28 August 2012 |
| Creators | Alves, Caio César de Souza |
| Contributors | Ferreira, Ana Paula, Santos, Ana Cristina Gomes, Pinto, Leonardo Araújo, Bizarro, Heloisa D'Avila da Silva, Correa, Jose Otavio do Amaral |
| Publisher | Universidade Federal de Juiz de Fora, Programa de Pós-graduação em Saúde Brasileira, UFJF, Brasil, Faculdade de Medicina |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFJF, instname:Universidade Federal de Juiz de Fora, instacron:UFJF |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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