Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandarego@gmail.com) on 2017-03-06T13:14:08Z
No. of bitstreams: 1
Tese_Med_ Lucas Frederico de Almeida.pdf: 7866748 bytes, checksum: c6c7f11d9447181d9a6b3340df160336 (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2017-03-23T12:36:46Z (GMT) No. of bitstreams: 1
Tese_Med_ Lucas Frederico de Almeida.pdf: 7866748 bytes, checksum: c6c7f11d9447181d9a6b3340df160336 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-23T12:36:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1
Tese_Med_ Lucas Frederico de Almeida.pdf: 7866748 bytes, checksum: c6c7f11d9447181d9a6b3340df160336 (MD5) / NIH;FAPESB / Estudos prévios têm demonstrado um papel para os genes de cura de lesão na resolução das lesões cutâneas causadas por espécies de Leishmania em camundongos e humanos, incluindo o gene FLI1 (Friend leukemia vírus integration 1). O alto grau de metilação de ilhas CpG na região promotora do gene FLI1 é conhecido por tornar o gene transcricionalmente inativo. Redução da expressão de FLI1 resulta na regulação positiva dos genes COL1A1 (collagen type I alpha 1) e COL1A2 (collagen type I alpha 2), e, inversamente, na regulação negativa do gene MMP1 (matrix metallopeptidase 1). Ambos, colágeno do tipo 1 e metaloproteinase de matriz 1, desempenham um importante papel nas condições fisiológicas normais e patológicas de muitas doenças, e estão envolvidos no reparo de lesões. Adicionalmente, em estudo prévio, foi mostrada uma associação entre leishmaniose e um polimorfismo regulatório no gene IL6 (interleukin 6), e dados na literatura sugerem uma interação funcional entre IL6 e FLI1. Para entender melhor o papel desta via na leishmaniose, nós avaliamos o polimorfismo dos genes COL1A1, COL1A2 e MMP1 e sua possível associação com a leishmaniose tegumentar americana na população de Corte de Pedra, Bahia, assim como também avaliamos a expressão gênica de COL1A1, COL1A2, MMP1, FLI1, e o grau de metilação em ilhas CpG da região promotora deste último gene em biópsias de pele e em culturas de macrófagos infectados por Leishmania braziliensis. No estudo de associação genética, FBAT (Family-based association tests) mostrou uma forte associação entre os marcadores COL1A1_rs1061237 (P = 0,002) e COL1A1_rs2586488 (P = 0,027) e o fenótipo leishmaniose cutânea. O estudo com biópsias de pele revelou que a porcentagem de DNA metilado na região promotora de FLI1 foi mais baixa (P = 0,001) em biópsias de lesão de leishmaniose cutânea comparadas com biópsias de pele normal. A expressão gênica de FLI1 e de COL1A1 não diferiu entre as biópsias de lesão e as biópsias de pele normal, enquanto a expressão de COL1A2 foi menor (P = 0,033) e a expressão de MMP1 foi maior (P = 0,0002) nas biópsias de lesão de leishmaniose cutânea. Por fim, a análise da expressão gênica em macrófagos infectados mostrou que a expressão de FLI1 induzida pela infecção por Leishmania braziliensis teve um pico com 24 horas de infecção (P < 0,0001), e foi maior (P = 0,005) e teve um pico mais tardio (48 horas) na presença de IL-6. A expressão de genes de colágeno do tipo 1, COL1A1 e COL1A2, foi baixa em macrófagos infectados, e não foi detectável em macrófagos tratados com IL-6. A expressão de MMP1 foi fortemente induzida (P = 0,007) após infecção de macrófagos, mas não foi facilmente detectável em macrófagos tratados com IL-6 até 72 horas de infecção, quando o efeito da IL-6 na expressão de FLI1 diminuiu. MMP1 quebra o colágeno do tipo 1 intersticial, que é essencial para a migração de queratinócitos e o processo de re-epitelização. Porém, em lesões ativas de leishmaniose cutânea, baixos níveis de colágeno do tipo 1 junto com a exagerada expressão de MMP1 indica que o MMP1 está contribuindo para o dano tecidual em vez de levar ao reparo. Similarmente, foi observado que níveis exagerados de MMP1 contribuem para a destruição do tecido e progressão para a doença na tuberculose, levando outros autores a destacar o MMP1 como potencial alvo terapêutico. Nossos dados sugerem que a modulação desta via pode também ser relevante no tratamento da leishmaniose cutânea.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:192.168.11:11:ri/21721 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Almeida, Lucas Frederico de |
| Contributors | Castellucci, Léa, Latini, Ana Carla Pereira, Zanette, Dalila Lucíola, Pacheco, Luís Gustavo Carvalho, Schriefer, Nicolaus Albert Borges, Jerônimo, Selma Maria Bezerra, Castellucci, Léa Cristina de Carvalho |
| Publisher | Faculdade de Medicina, em Ciências da Saúde, UFBA, brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFBA, instname:Universidade Federal da Bahia, instacron:UFBA |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0018 seconds