En el 2005, la Organización Mundial de la Salud concluyó, entre otras cosas, que: (1)
El impacto mundial de los trastornos mentales en la calidad de vida es superior al de las
enfermedades crónicas como la artritis, la diabetes o las enfermedades cardiacas y
respiratorias; y (2) Se espera que en 2020 la depresión sea la enfermedad número uno en el
mundo desarrollado. El tratamiento farmacológico de estas condiciones con antidepresivos
es eficaz en aproximadamente el 60% de los pacientes. Los antipsicóticos típicos, también
llamados neurolépticos, constituyen un grupo de medicamentos de naturaleza química muy
heterogénea pero con mecanismo de acción común. Estos actúan fundamentalmente por
bloqueo de 2
los receptores dopaminérgicos D . En los neurolépticos derivados de la
fenotiazina, por ejemplo, la cadena lateral posee siempre 3 átomos de carbono seguidos de
un grupo 2
-NR , lo que es indispensable para las propiedades antipsicóticas. La substitución
por un cloro origina asimetría en el núcleo fenotiazínico, con lo que se incrementa la acción
3
farmacológica. El grupo -CF en la misma posición, incrementa aún más las acciones
antipsicóticas y antieméticas de las fenotiazinas. Comparado con la CPZ, flufenazina es
aproximadamente 20 veces más potente y tioproperazina 10 veces más. La tioridazina, sin
embargo, posee solo la mitad de la actividad farmacológica de la CPZ. Los tioxantenos,
como el clorprotixeno, poseen isomería cis/trans. El isómero cis tiene una mayor potencia
que el isómero trans e induce más fototoxicidad. Por otro lado, las drogas menos potentes
contienen un grupo piperidina en la cadena lateral.
Todos los antidepresivos tienen la misma eficacia para el tratamiento a corto plazo de
los síntomas depresivos agudos, pero difieren en cuanto a los efectos adversos. Por ejemplo,
todos los que tienen substituyentes electroatrayentes en el sistema de anillos son buenos
antipsicóticos, pero inducen más fototoxicidad. La fotosensibilidad es una reacción cutánea
anormal que se produce por la combinación de una sustancia química y la exposición a luz
ultravioleta (UVA). El mecanismo general para este fenómeno no se conoce, pero se postula
que el agente fotosensibilizante absorbe energía y su estado triplete interacciona de forma
directa con los componentes celulares. Informes recientes indican que los nuevos
antidepresivos son sólo marginalmente más eficaces que un placebo. Los resultados de la
investigación con la "vieja generación" de antidepresivos tricíclicos, por otra parte, indican
que la interacción de ciertas biomoléculas con el estado excitado de estas drogas puede seruno de los pasos en el mecanismo mencionado. Por lo tanto, entender las propiedades de
estos estados excitados y sus posteriores reacciones permitirá el desarrollo de drogas más
selectivas, más eficaces y con menos efectos secundarios. A tales efectos, el objetivo
principal de este trabajo es utilizar el modelo de clorprotixeno y levomepromazina (LPZ ó
MTP) para conocer la fotofísica y la fotoquímica de fármacos con isomería (estructural y
enantiomérica) con el fin de determinar sus mecanismo de desactivación y fotodegradación
que permitan explicar sus efectos fototóxicos.
En este trabajo se demuestra que la fotólisis de destello Láser (FDL) a alta potencia de
clorprotixeno (zCPTX) produce fluorescencia tardía tipo P y un intermediario de corta vida
a 360 nm con un tiempo de vida de aproximadamente 56 ns bajo condiciones anaeróbicas.
La fotoquímica de zCPTX y zCPTX-HCl depende del microambiente (disolvente,
concentración de oxígeno, pH, longitud de onda de irradiación, etc.). Se determinó, además,
que los solventes determinan la fotodegradación de zCPTX, al igual que la distribución de
los fotoproductos. La formación de su producto principal, clorotioxantona (CTX), no depende
de la concentración de oxígeno disuelto, sino que es favorecida en medios anaeróbicos y en
presencia de agua. Además de depender del disolvente, la formación de CTX depende de
que el grupo alquil-amino en la posición 9 del tioxanteno tenga el nitrógeno con el par
electrones libres.
Los resultados obtenidos para del estudio fotofísico de CTX demuestran, por su parte,
que el rendimiento cuántico de cruce intersistémico disminuye drásticamente con el aumento
de la hidroxilidad del medio. Aunque dicho rendimiento disminuye bastante, su tiempo de
vida aumenta drásticamente. Esta propiedad tiene una gran relevancia debido al carácter
fotorreactivo que posee el grupo carbonilo de CTX en el estado triplete. El mismo puede
actuar como un radical electrofílico capaz de abstraer hidrógenos de bio-componentes,
dando como resultado una respuesta fototóxica o fotoalérgica.
En el estudio de levopromazina (LPZ o MTP) se demostró que el rendimiento cuántico
del cruce intersistémico es de un 70%. Además la formación del fotoproducto principal es
sulfóxido de levopromazina (MTPSO) y no se obtiene de la producción de oxígeno singlete,
según propusieron previamente otros autores. En realidad, MTPSO se obtiene mediante la
formación del catión radical de MTP, el cual se produce de una transferencia electrónicaentre el estado triplete excitado ( MTP*) y oxígeno molecular ( O2
). Este trabajo también 3 3
demuestra que los procesos de 2
transferencia de electrones entre MTP* y O están 3 3
determinados por el disolvente, lo que implica que su fotoquímica también depende de estos
parámetros. Con estos datos se pudo formular un mecanismo general para la formación de
MTPSO en PBS. / Piñero Santiago, LE. (2014). Síntesis y estudio fotofísico y fotoquímico de fármacos neurolépticos [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/43773 / TESIS
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upv.es/oai:riunet.upv.es:10251/43773 |
| Date | 03 November 2014 |
| Creators | Piñero Santiago, Luis Eugenio |
| Contributors | Garcia Ruiz, Carmelo, Miranda Alonso, Miguel Ángel, Universitat Politècnica de València. Departamento de Química - Departament de Química |
| Publisher | Universitat Politècnica de València |
| Source Sets | Universitat Politècnica de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/acceptedVersion |
| Source | Riunet |
| Rights | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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