En el 2005, la Organización Mundial de la Salud concluyó, entre otras cosas, que: (1) El impacto mundial de los trastornos mentales en la calidad de vida es superior al de las enfermedades crónicas como la artritis, la diabetes o las enfermedades cardiacas y respiratorias; y (2) Se espera que en 2020 la depresión sea la enfermedad número uno en el mundo desarrollado. El tratamiento farmacológico de estas condiciones con antidepresivos es eficaz en aproximadamente el 60% de los pacientes. Los antipsicóticos típicos, también llamados neurolépticos, constituyen un grupo de medicamentos de naturaleza química muy heterogénea pero con mecanismo de acción común. Estos actúan fundamentalmente por bloqueo de 2 los receptores dopaminérgicos D . En los neurolépticos derivados de la fenotiazina, por ejemplo, la cadena lateral posee siempre 3 átomos de carbono seguidos de un grupo 2 -NR , lo que es indispensable para las propiedades antipsicóticas. La substitución por un cloro origina asimetría en el núcleo fenotiazínico, con lo que se incrementa la acción 3 farmacológica. El grupo -CF en la misma posición, incrementa aún más las acciones antipsicóticas y antieméticas de las fenotiazinas. Comparado con la CPZ, flufenazina es aproximadamente 20 veces más potente y tioproperazina 10 veces más. La tioridazina, sin embargo, posee solo la mitad de la actividad farmacológica de la CPZ. Los tioxantenos, como el clorprotixeno, poseen isomería cis/trans. El isómero cis tiene una mayor potencia que el isómero trans e induce más fototoxicidad. Por otro lado, las drogas menos potentes contienen un grupo piperidina en la cadena lateral. Todos los antidepresivos tienen la misma eficacia para el tratamiento a corto plazo de los síntomas depresivos agudos, pero difieren en cuanto a los efectos adversos. Por ejemplo, todos los que tienen substituyentes electroatrayentes en el sistema de anillos son buenos antipsicóticos, pero inducen más fototoxicidad. La fotosensibilidad es una reacción cutánea anormal que se produce por la combinación de una sustancia química y la exposición a luz ultravioleta (UVA). El mecanismo general para este fenómeno no se conoce, pero se postula que el agente fotosensibilizante absorbe energía y su estado triplete interacciona de forma directa con los componentes celulares. Informes recientes indican que los nuevos antidepresivos son sólo marginalmente más eficaces que un placebo. Los resultados de la investigación con la "vieja generación" de antidepresivos tricíclicos, por otra parte, indican que la interacción de ciertas biomoléculas con el estado excitado de estas drogas puede seruno de los pasos en el mecanismo mencionado. Por lo tanto, entender las propiedades de estos estados excitados y sus posteriores reacciones permitirá el desarrollo de drogas más selectivas, más eficaces y con menos efectos secundarios. A tales efectos, el objetivo principal de este trabajo es utilizar el modelo de clorprotixeno y levomepromazina (LPZ ó MTP) para conocer la fotofísica y la fotoquímica de fármacos con isomería (estructural y enantiomérica) con el fin de determinar sus mecanismo de desactivación y fotodegradación que permitan explicar sus efectos fototóxicos. En este trabajo se demuestra que la fotólisis de destello Láser (FDL) a alta potencia de clorprotixeno (zCPTX) produce fluorescencia tardía tipo P y un intermediario de corta vida a 360 nm con un tiempo de vida de aproximadamente 56 ns bajo condiciones anaeróbicas. La fotoquímica de zCPTX y zCPTX-HCl depende del microambiente (disolvente, concentración de oxígeno, pH, longitud de onda de irradiación, etc.). Se determinó, además, que los solventes determinan la fotodegradación de zCPTX, al igual que la distribución de los fotoproductos. La formación de su producto principal, clorotioxantona (CTX), no depende de la concentración de oxígeno disuelto, sino que es favorecida en medios anaeróbicos y en presencia de agua. Además de depender del disolvente, la formación de CTX depende de que el grupo alquil-amino en la posición 9 del tioxanteno tenga el nitrógeno con el par electrones libres. Los resultados obtenidos para del estudio fotofísico de CTX demuestran, por su parte, que el rendimiento cuántico de cruce intersistémico disminuye drásticamente con el aumento de la hidroxilidad del medio. Aunque dicho rendimiento disminuye bastante, su tiempo de vida aumenta drásticamente. Esta propiedad tiene una gran relevancia debido al carácter fotorreactivo que posee el grupo carbonilo de CTX en el estado triplete. El mismo puede actuar como un radical electrofílico capaz de abstraer hidrógenos de bio-componentes, dando como resultado una respuesta fototóxica o fotoalérgica. En el estudio de levopromazina (LPZ o MTP) se demostró que el rendimiento cuántico del cruce intersistémico es de un 70%. Además la formación del fotoproducto principal es sulfóxido de levopromazina (MTPSO) y no se obtiene de la producción de oxígeno singlete, según propusieron previamente otros autores. En realidad, MTPSO se obtiene mediante la formación del catión radical de MTP, el cual se produce de una transferencia electrónicaentre el estado triplete excitado ( MTP*) y oxígeno molecular ( O2 ). Este trabajo también 3 3 demuestra que los procesos de 2 transferencia de electrones entre MTP* y O están 3 3 determinados por el disolvente, lo que implica que su fotoquímica también depende de estos parámetros. Con estos datos se pudo formular un mecanismo general para la formación de MTPSO en PBS. / Piñero Santiago, LE. (2014). Síntesis y estudio fotofísico y fotoquímico de fármacos neurolépticos [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/43773 / TESIS

Made available in DSpace on 2015-03-26T13:47:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 311711 bytes, checksum: 48267fcdfe12df71757945d47f049c6a (MD5) Previous issue date: 2003-03-25 / Despite the great number of capybara (Hydrochoerus hydrochaeris) breedings, this species reproduction, handling, nutrition, diseases and its related agents are still studied. Its study requires chemical immobilization specially when the physical restraint can be a stressing factor for the animal and also risky for the technical team. In practice, the chemical restraint of capybaras is accomplished in an empiric way, using drugs and dosages based on previous handlings, which can result in unexpected, undesirable reactions and even in the animal s death. Thus, the present work had as objectives to evaluate comparatively the effects of the ketamine-xylazine, tiletamine-zolazepam and tiletamine-zolazepam-levomepromazine combinations as anesthetic agents for capybaras. For that, 30 adult capybaras, males and females, with medium weight of 43 kg, were randomly distributed in three experimental groups of the same number, receiving the following combinations: ketamine 10,0 mg/kg and xylazine 0,5 mg/kg (G1); tiletamine-zolazepam 5,0 mg/kg (G2); tiletamine-zolazepam 5,0 mg/kg and levomepromazine 0,5 mg/kg (G3). The drugs were administered intramuscularly through darts and blowgun, and the doses were calculated in agreement with the estimative weight of the animals. The real dose administered was obtained after immobilization, when the animals allowed the weighing. Respiratory rate; oxyhemoglobin saturation; heart rate; systolic, mean and diastolic blood pressure; capillary refill time; rectal body temperature, analgesia and muscular relaxation degree; and reflexes, were evaluated from the moment that the animal allowed the manipulation and after every 15 minutes, until completing 60 minutes. It was concluded that the ketamine-xylazine combination (10,0 and 0,5 mg/kg, respectively) promoted the best tegument analgesia. When the kind of intervention doesn't demand intense analgesia, the dose used with the tiletamine-zolazepam combination (5,0 mg/kg) is enough for about one hour immobilization. The addition of the levomepromazine (0,5 mg/kg) improves analgesia and muscular relaxation, increases both duration of anesthesia and recovery time making the last calmer. For more painful interventions in capybaras, it will be necessary more studies to adjust the dose of the tiletamina-zolazepam, combined or not with the levomepromazine. The use of the levomepromazine hydrochloride at 0,5% for the dilution of the lyophilized form of tiletamine-zolazepam didn't present any inconvenience and was advantageous for use in darts, due to not increase the administered volume. / Apesar do grande número de criadouros da espécie, a capivara (Hydrochoerus hydrochaeris) ainda é objeto de estudo quanto ao aspecto reprodutivo, ao manejo, à nutrição, e às doenças e agentes a ela relacionados. Seu estudo requer muitas vezes a imobilização química, pois somente a contenção física pode ser fator estressante para o animal e pode colocar em risco a equipe técnica envolvida. A contenção química de capivaras, na prática, é realizada de forma empírica, utilizando-se fármacos e dosagens baseadas em manejos anteriores, que pode resultar em reações inesperadas, indesejáveis e até na morte do animal. Assim, este trabalho teve como objetivos comparar os efeitos das associações cetamina-xilazina, tiletamina-zolazepam e tiletamina-zolazepam-levomepromazina como agentes anestésicos para capivaras. Foram utilizadas 30 capivaras, de ambos os sexos, adultas, com peso médio de 43 kg, distribuídas aleatoriamente em três grupos experimentais de igual número, que receberam as seguintes associações: 10,0 mg/kg de cetamina e 0,5 mg/kg de xilazina (G1); 5,0 mg/kg de tiletamina-zolazepam (G2); 5,0 mg/kg de tiletamina-zolazepam diluídos em 0,5 mg/kg de levomepromazina (G3). Os fármacos foram administrados pela via intramuscular por meio de dardos e zarabatana, e as doses foram calculadas de acordo com o peso estimado dos animais. A dose real administrada foi obtida após imobilização, no momento em que os animais permitiram a pesagem. Foram mensurados a freqüência respiratória, a saturação da oxiemoglobina, a freqüência cardíaca, as pressões arteriais sistólica, média e diastólica, o tempo de perfusão capilar, a temperatura retal, os graus de analgesia e miorrelaxamento e os reflexos protetores no momento em que o animal permitiu a manipulação e após cada 15 minutos, até completar 60 minutos. Avaliaram-se também os períodos de latência, hábil e de recuperação anestésica. Concluiu-se que a associação cetamina-xilazina (10,0 e 0,5 mg/kg, respectivamente) é a mais adequada para analgesia tegumentar, mas quando o tipo de intervenção não exigir analgesia intensa, a dose utilizada da associação tiletamina-zolazepam (5,0 mg/kg) é suficiente para imobilização por cerca de uma hora. A adição da levomepromazina (0,5 mg/kg) melhora a analgesia, o miorrelaxamento, aumenta os períodos hábil e de recuperação tornando-a mais tranqüila. Para intervenções mais cruentas em capivaras serão necessários mais estudos para adequar a dose da associação tiletamina-zolazepam, combinada ou não com a levomepromazina. A utilização do cloridrato de levomepromazina a 0,5% para diluição da forma liofilizada da tiletamina-zolazepam não apresentou nenhum inconveniente e foi vantajoso para uso em dardos, por não aumentar o volume total a ser administrado.