La maladie de Niemann-Pick type C (NP-C) est une maladie autosomal récessive rare neurodégénérative, pan-ethnique et avec variabilité phénotypique. La forme classique se trouve chez les patients juvéniles, mais des patients de tous les âges existent. Les symptômes incluent des signes viscéraux, moteurs et neurologiques. La maladie est causée par une mutation dans le gène NPC1 ou NPC2. La prévalence mondiale se trouve à environ un cas par 100 000 naissances, mais varie beaucoup selon les populations. Pour cette raison, nous avons voulu identifier et classifier des variants qui se trouve dans la population québécoise pour faire une estimation de la prévalence de NP-C au Québec. Nous croyons que cette maladie neurodégénérative est sous-diagnostiquée.
Pour identifier le pool génétique de la population québécoise, nous avons utilisé une approche bio-informatique. À l’aide des données de séquençage des 1109 participants sains de la cohorte CARTaGENE, nous avons identifié des variants rares, ayant des fréquences alléliques inférieures à 1%, dans les gènes NPC1 et NPC2. Les données de séquençage de l’ARN et d’exome ont été alignées, les variants ont été détectés et annotés avec différents scores de pathogénicité. Les variants ont ensuite été classifiés à l’aide des lignes directrices de l’ACMG.
À l’aide de notre pipeline bio-informatique, nous avons identifié 37 variants rares. Parmi ces variants, un, p.I1061T, a été classifié comme pathogénique comme il l’est dans d’autres bases de données et un, p.P543L, initialement classifié comme potentiellement pathogénique a été classifié comme pathogénique dans notre population. Le variant p.P543L est d’ailleurs possiblement une mutation fondatrice chez les Canadiens-Français. La prévalence mesurée à l’aide des fréquences alléliques de ces deux variants est de 0,61 cas par 100 000 naissances.
Cette étude a permis d’identifier deux variants pathogéniques dans une population saine, c’est-à dire sans maladie neurodégénérative connue. Nous avons ensuite pu estimer pour la première fois la prévalence minimale de NP-C au Québec. Les résultats suggèrent que NP-C est sous-diagnostiquée dans notre population. Avec ces informations, les méthodes de diagnostic pourront être ajustées pour accélérer la détection de NP-C au Québec et ainsi aider les patients en donnant accès au traitement disponible pour réduire les symptômes neurologiques. / Niemann-Pick type C disease (NP-C) is a rare autosomal recessive neurodegenerative, pan-ethnic disease with heterogenous symptoms. The classical form mainly affects juvenile patients, but patients of varying ages exist. The main symptoms are visceral, motor and neurological. The disease is caused by mutations in the NPC1 or NPC2 gene. The worldwide prevalence is approximately one case per 100 000 births but varies between populations. Therefore, we wanted to identify and classify rare variants found in Quebec’s population to estimate the prevalence of NP-C in this population. We hypothesized that NP-C is under-diagnosed in Quebec.
To determine the genetic pool of NP-C in Quebec’s population, we used a bioinformatics pipeline. With the sequencing data of 1109 healthy individuals of the CARTaGENE cohort, we identified rare variants, with a minor allele frequency inferior to 1%, in the NPC1 and NPC2 genes. The sequencing data from RNA and exome sequencing was aligned and the variants were found and annotated with different pathogenicity scores. The variants were then classified using the ACMG guidelines.
Using our bioinformatics pipeline, we identified a total of 37 rare variants. In those variants, one, p.I1061T, was directly classified as pathogenic since it was classified as that in all databases. The other one, p.P543L, was initially classified as likely pathogenic, but we were able to reclassify it as pathogenic in our population. The p.P543L variant is possibly a founder mutation in the French-Canadian population. Next, we estimated the prevalence based on the allelic frequencies of those two variants in our cohort. We found a prevalence of 0,61 case per 100 000 births.
This study allowed us to identify two pathogenic variants in a healthy population, without known neurodegenerative disease. We were also able to estimate the first ever minimal prevalence for NP-C in Quebec. Our results suggests that NP-C is underdiagnosed in our population. With the information collected here, we would be able to adjust the diagnostic methods of NP-C in Quebec to then be able to help the patients by giving them access to the available treatment to reduce neurological symptoms.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/28037 |
| Date | 07 1900 |
| Creators | Labrecque, Marjorie |
| Contributors | Tétreault, Martine |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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