Les critères de substitution peuvent être utilisés à la place du critère de jugement le plus pertinent pour évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement. Dans un contexte de méta-analyse, l'approche classique pour la validation d'un critère de substitution est basée sur une stratégie d'analyse en deux étapes. Pour des critères de jugement à temps d’évènements, cette approche est souvent sujette à des problèmes d'estimations. Nous proposons une approche de validation en une étape s'appuyant sur des modèles conjoints à fragilités et à copules. Ces modèles incluent à la fois des effets aléatoires au niveau essai et au niveau individuel ou des fonctions de copule. Nous considérons des fonctions de risque de base non paramétriquesà l'aide des splines. Les paramètres des modèles et les fonctions de risque de base ont été estimés par une méthode semi-paramétrique, par maximisation de la vraisemblance marginale pénalisée, considérant différentes méthodes d'intégration numérique. La validation des critères de substitution à la fois au niveau individuel et au niveau essai a été faite à partir du tau de Kendall et du coefficient de détermination. Les études de simulation ont été faites pour évaluer les performances de nos modèles. Les modèles ont été appliqués aux données individuelles issues des méta-analyses sur le cancer afin de rechercher de potentiels critères de substitution à la survie globale. Les modèles étaient assez robustes avec réduction des problèmes de convergence et d'estimation rencontrés dans l'approche en deux étapes. Nous avons développé un package R convivial implémentant les nouveaux modèles. / Surrogate endpoint can be used instead of the most relevant clinical endpointto assess the efficiency of a new treatment. In a meta-analysis framework, the classical approach for the validation of surrogate endpoint is based on a two-step analysis. For failure time endpoints, this approach often raises estimation issues.We propose a one-step validation approach based on a joint frailty and a joint frailty-copula model.The models include both trial-level and individual-level random effects or copula functions. We chose a non-parametric form of the baseline hazard functions using splines. We estimated parameters and hazard functions using a semi-parametric penalized marginal likelihood method, considering various numerical integration methods. Both individual level and trial level surrogacy were evaluated using Kendall's tau and coefficient of determination. The performance of the estimators was evaluated using simulation studies. The models were applied to individual patient data meta-analyses in cancer clinical trials for assesing potentiel surrogate endpoint to overall survival.The models were quite robust with a reduction of convergence and model estimation issues encountered in the two-step approach.We developed a user friendly R package implementing the models.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019BORD0383 |
| Date | 12 December 2019 |
| Creators | Sofeu, Casimir |
| Contributors | Bordeaux, Rondeau, Virginie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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