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In most randomised controlled trials (RCTs), a large number of patients need to be followed over many years, for the clinical benefit of the drug to be accurately quantified (1). Using an early proxy, or a surrogate endpoint, in place of the direct endpoint of overall survival (OS) could theoretically shorten the duration of RCTs and minimise the exposure of patients to ineffective or toxic treatments (2, 3). This thesis examined the relationship between surrogate endpoints and OS in metastatic colorectal cancer (CRC), advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and metastatic breast cancer (MBC). A review of the literature identified 144 RCTs in metastatic CRC, 189 in advanced NSCLC and 133 in MBC. The publications were generally of poor quality with incomplete reporting on many key variables, making comparisons between studies difficult. The introduction of the CONSORT statement was associated with improvements in the quality of reporting. For CRC (337 arms), NSCLC (429 arms) and MBC (290 arms) there were strong relationships between OS and progression free survival (PFS), time to progression (TTP), disease control rate (DCR), response rate (RR) and partial response (PR). Correlation was also demonstrated between OS and complete response (CR) in CRC and duration of response (DOR) in MBC. However, while strong relationships were found, the proportion of variance explained by the models was small. Prediction bands constructed to determine the surrogate threshold effect size indicated that large improvements in the surrogate endpoints were needed to predict overall survival gains. PFS and TTP showed the most promise as surrogates. The gain in PFS and TTP required to predict a significant gain in overall survival was between 1.2 and 7.0 months and 1.8 and 7.7 months respectively, depending on trial size and tumour type. DCR was a better potential predictor of OS than RR. The results of this study could be used to design future clinical trials with particular reference to the selection of surrogate endpoint and trial size.

In most randomised controlled trials (RCTs), a large number of patients need to be followed over many years, for the clinical benefit of the drug to be accurately quantified (1). Using an early proxy, or a surrogate endpoint, in place of the direct endpoint of overall survival (OS) could theoretically shorten the duration of RCTs and minimise the exposure of patients to ineffective or toxic treatments (2, 3). This thesis examined the relationship between surrogate endpoints and OS in metastatic colorectal cancer (CRC), advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and metastatic breast cancer (MBC). A review of the literature identified 144 RCTs in metastatic CRC, 189 in advanced NSCLC and 133 in MBC. The publications were generally of poor quality with incomplete reporting on many key variables, making comparisons between studies difficult. The introduction of the CONSORT statement was associated with improvements in the quality of reporting. For CRC (337 arms), NSCLC (429 arms) and MBC (290 arms) there were strong relationships between OS and progression free survival (PFS), time to progression (TTP), disease control rate (DCR), response rate (RR) and partial response (PR). Correlation was also demonstrated between OS and complete response (CR) in CRC and duration of response (DOR) in MBC. However, while strong relationships were found, the proportion of variance explained by the models was small. Prediction bands constructed to determine the surrogate threshold effect size indicated that large improvements in the surrogate endpoints were needed to predict overall survival gains. PFS and TTP showed the most promise as surrogates. The gain in PFS and TTP required to predict a significant gain in overall survival was between 1.2 and 7.0 months and 1.8 and 7.7 months respectively, depending on trial size and tumour type. DCR was a better potential predictor of OS than RR. The results of this study could be used to design future clinical trials with particular reference to the selection of surrogate endpoint and trial size.

Dans les essais cliniques randomisés (ECR) en cancérologie, un critère de substitution est une mesure biologique utilisée à la place d’un critère cliniquement pertinent pour le patient, par exemple la survie globale (SG), qui doit permettre de prédire l’effet attendu du traitement. Des critères alternatifs à la SG, par exemple la survie sans progression, sont de plus en plus fréquemment utilisés en tant que critère de jugement principal dans les ECR. En pratique cependant, les capacités de substitution à la SG de ces critères ne sont pas systématiquement évaluées. Nous avons dressé un état des lieux des critères de substitution validés en cancérologie à partir d’une revue systématique de la littérature. Par la suite, nous avons évalué par une approche méta-analytique des critères de substitution dans le contexte des sarcomes des tissus mous en situation avancée et du cancer du sein en situation adjuvante. Les résultats n’ont pas permis de définitivement valider de critères de substitution à la SG dans ces indications. La SG doit donc rester le critère de jugement principal des ECR, même si certains critères alternatifs restent informatifs dans des évaluations plus précoces (phase II, analyse de futilité), sous réserve que les données de survie continuent à être recueillies. Ce travail fournit des informations clés pour le développement des ECR en cancérologie afin notamment de sélectionner au mieux les critères de jugement de l’efficacité thérapeutique. / In cancer randomized controlled trials (RCT), a surrogate endpoint is intended to substitute a clinically relevant endpoint, e.g. overall survival (OS), and it is supposed to predict treatment effect. Alternative endpoints, for example progression-free survival, are increasingly being used in place of OS as primary efficacy endpoints in RCTs. In practice however, the surrogate properties of these endpoints are not systematically assessed. We performed a systematic literature review to identify surrogate endpoints validated in oncology. We next conducted MAs to evaluate surrogate endpoints in two cancer settings: advanced soft-tissue sarcoma and adjuvant breast cancer. Results could not definitely validate surrogate endpoints in these indications. OS must remain the primary efficacy endpoint in these settings, even though alternative endpoints may provide valuable input in earlier phase studies (phase II trials, futility analyses). This work provides key information for the design of cancer RCTs, in particular for the choice of primary endpoints to assess treatment efficacy.

Les critères de substitution peuvent être utilisés à la place du critère de jugement le plus pertinent pour évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement. Dans un contexte de méta-analyse, l'approche classique pour la validation d'un critère de substitution est basée sur une stratégie d'analyse en deux étapes. Pour des critères de jugement à temps d’évènements, cette approche est souvent sujette à des problèmes d'estimations. Nous proposons une approche de validation en une étape s'appuyant sur des modèles conjoints à fragilités et à copules. Ces modèles incluent à la fois des effets aléatoires au niveau essai et au niveau individuel ou des fonctions de copule. Nous considérons des fonctions de risque de base non paramétriquesà l'aide des splines. Les paramètres des modèles et les fonctions de risque de base ont été estimés par une méthode semi-paramétrique, par maximisation de la vraisemblance marginale pénalisée, considérant différentes méthodes d'intégration numérique. La validation des critères de substitution à la fois au niveau individuel et au niveau essai a été faite à partir du tau de Kendall et du coefficient de détermination. Les études de simulation ont été faites pour évaluer les performances de nos modèles. Les modèles ont été appliqués aux données individuelles issues des méta-analyses sur le cancer afin de rechercher de potentiels critères de substitution à la survie globale. Les modèles étaient assez robustes avec réduction des problèmes de convergence et d'estimation rencontrés dans l'approche en deux étapes. Nous avons développé un package R convivial implémentant les nouveaux modèles. / Surrogate endpoint can be used instead of the most relevant clinical endpointto assess the efficiency of a new treatment. In a meta-analysis framework, the classical approach for the validation of surrogate endpoint is based on a two-step analysis. For failure time endpoints, this approach often raises estimation issues.We propose a one-step validation approach based on a joint frailty and a joint frailty-copula model.The models include both trial-level and individual-level random effects or copula functions. We chose a non-parametric form of the baseline hazard functions using splines. We estimated parameters and hazard functions using a semi-parametric penalized marginal likelihood method, considering various numerical integration methods. Both individual level and trial level surrogacy were evaluated using Kendall's tau and coefficient of determination. The performance of the estimators was evaluated using simulation studies. The models were applied to individual patient data meta-analyses in cancer clinical trials for assesing potentiel surrogate endpoint to overall survival.The models were quite robust with a reduction of convergence and model estimation issues encountered in the two-step approach.We developed a user friendly R package implementing the models.

Background: Early efficacy outcome measures in rectal cancer after total neoadjuvant treatment are increasingly investigated. We examined the prognostic role of pathological complete response (pCR), tumor regression grading (TRG) and neoadjuvant rectal (NAR) score for disease-free survival (DFS) in patients with rectal carcinoma treated within the CAO/ARO/AIO-12 randomized phase 2 trial. Methods: Distribution of pCR, TRG and NAR score was analyzed using the Pearson’s chi-squared test. Univariable analyses were performed using the log-rank test, stratified by treatment arm. Discrimination ability of non-pCR for DFS was assessed by analyzing the ROC curve as a function of time. Results: Of the 311 patients enrolled, 306 patients were evaluable (Arm A:156, ArmB:150). After a median follow-up of 43 months, the 3-year DFS was 73% in both groups (HR, 0.95, 95% CI, 0.63–1.45, p = 0.82). pCR tended to be higher in Arm B (17% vs. 25%, p = 0.086). In both treatment arms, pCR, TRG and NAR were significant prognostic factors for DFS, whereas survival in subgroups defined by pCR, TRG or NAR did not significantly differ between the treatment arms. The discrimination ability of non-pCR for DFS remained constant over time (C-Index 0.58) but was slightly better in Arm B (0.61 vs. 0.56). Conclusion: Although pCR, TRG and NAR were strong prognostic factors for DFS in the CAO/ARO/AIO-12 trial, their value in selecting one TNT approach over another could not be confirmed. Hence, the conclusion of a long-term survival benefit of one treatment arm based on early surrogate endpoints should be stated with caution.

De nos jours, il est de plus en plus fréquent de recourir à des mesures intermédiaires d’efficacité telles que la survie sans progression (SSP) et le temps avant la progression de la tumeur (TPT) afin d’estimer l’efficacité d’un nouvel agent anticancéreux. Cependant, l’absence de mesures finales comme la survie globale (SG) complexifie la prise de décision par rapport au remboursement des nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, cette thèse se concentre sur différents aspects de l’intégration des mesures intermédiaires d’efficacité dans les évaluations économiques en oncologie, spécifiquement en cancer du sein métastatique. Une première étude a évalué la relation entre la SSP/TPT et la SG dans le contexte du cancer du sein métastatique. Une revue systématique de la littérature a identifié les études cliniques randomisées portant sur l’efficacité d’un traitement anticancéreux chez les femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique et rapportant des données de SSP/TPT et de SG. Les résultats de cette étude ont démontré qu’il existe une relation statistiquement significative, d’une part, entre la SSP/TPT médiane et la SG médiane (r = 0.428; p ≤ 0,01), et d’autre part, entre l’effet de traitement sur la SSP/TPT et l’effet de traitement sur la SG (r = 0.427; p ≤ 0,01). Selon les résultats obtenus, la SSP/TPT pourrait être considérée comme un substitut valide de la SG, justifiant ainsi son utilisation dans les évaluations économiques en cancer du sein métastatique. Une deuxième étude a évalué l’utilisation des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer avancé et identifié les méthodes utilisées pour intégrer ces mesures en l’absence de données de SG. Une revue systématique de la littérature a été réalisée pour recenser les évaluations économiques de type coût-efficacité et coût-utilité ayant intégré des mesures intermédiaires de survie. Cette étude a démontré l’ampleur de l’utilisation des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer avancé. Par ailleurs, plusieurs approches ont été identifiées pour pallier l’absence de données de SG, notamment l’utilisation d’un risque de décès post-progression équivalent pour les groupes à l’étude, le recours à des comparaisons indirectes basées sur de nombreuses hypothèses, l’utilisation d’une mesure intermédiaire comme proxy de la SG, le recours à l’opinion d’experts et l’utilisation de données associées à un traitement différent ou une ligne de traitement différente. Enfin, une troisième étude s’est penchée sur le développement d’un modèle pharmacoéconomique générique canadien intégrant les mesures intermédiaires de survie en cancer du sein métastatique. Ce modèle de Markov inclut des paramètres spécifiques aux traitements sous évaluations (coût de traitement, données de survie et incidence des effets indésirables) de même que des paramètres globaux qui ne dépendent pas des traitements évalués (caractéristiques des patientes, valeurs d’utilité associées aux états de santé du modèle, pertes d’utilité et coûts des effets indésirables, coûts d’administration des traitements, coûts de suivi médical et coûts des soins prodigués en fin de vie). Le modèle a été validé en évaluant sa capacité à répliquer des résultats d’études existantes. Ce modèle permet d’uniformiser l’évaluation économique des nouveaux traitements en cancer du sein métastatique et pourrait par conséquent, devenir un outil d’aide à la décision de référence pour les organismes responsables du remboursement des médicaments au Canada. Bref, les résultats de ces trois études répondent à une problématique importante dans l’évaluation économique des traitements en oncologie et pourront contribuer à faciliter la prise de décision en santé. / Nowadays, intermediate endpoints such as progression-free survival (PFS) and time to progression (TTP) are frequently used in clinical trials of advanced cancer. However, use of such endpoints instead of overall survival (OS) poses a significant challenge in the economic evaluation of anticancer drugs. This thesis focuses on different aspects of the integration of intermediate endpoints in the economic evaluation of anticancer drugs, especially in the context of metastatic breast cancer. A first study assessed the relationship between PFS/TPT and OS in metastatic breast cancer using a trial-based approach. A systematic review of the literature was performed to identify randomized clinical trials of metastatic breast cancer therapy reporting both PFS/TTP and OS data. Results of this study indicated a statistically significant relationship between the median PFS/TTP and the median OS (r = 0.428; p < 0.01), and between the treatment effect on PFS/TTP and the treatment effect on OS (r = 0.427; p < 0.01). Findings of this study suggest that PFS/TTP may be considered as a potential surrogate for OS, thus justifying its use in cost-effectiveness or cost-utility analyses of metastatic breast cancer therapy. A second study evaluated the use of intermediate endpoints in the economic evaluation of new treatments for advanced cancer and the methodological approaches adopted when OS data are unavailable or of limited use. A systematic review of the literature was conducted to identify cost-effectiveness and cost-utility analyses using an intermediate endpoint as an outcome measure. This study showed that intermediate endpoints are widely used in the economic evaluation of new treatments for advanced cancer. Several approaches are used in the absence of OS data such as assuming an equal risk of death for all treatment groups, using indirect comparison based on numerous assumptions, using of a proxy for OS, using unpublished external information (consultation with clinical experts), and using published external information from different treatment settings. Finally, a third study aimed to develop a global economic model to assess the cost-effectiveness of new treatments for metastatic breast cancer in Canada. This Markov model, which integrates intermediate endpoints, includes parameters specific to the treatments under evaluation (drug treatment, survival outcomes, and incidence of treatment-related adverse events (AEs)), as well as global parameters that are consistent regardless of the treatment under evaluation (patient characteristics, health states utilities, disutilities and costs associated with treatment-related AEs, as well as costs associated with drug administration, medical follow-up, and end-of-life care). The model was validated by assessing its ability to replicate results of existing studies. This model standardizes the economic evaluation of new therapies for metastatic breast cancer, and could thus be used as a benchmark by drug reimbursement authorities in Canada. In summary, the results of these three studies address an important challenge encountered in the economic evaluation of anticancer drugs, and therefore, can be very valuable for decision-making purposes.