Le développement et l'homéostasie cellulaire de la prostate impliquent le contrôle strict des voies de signalisation induites par les androgènes et les facteurs de croissance. Ces diverses voies sont profondément altérées dans le cancer de la prostate, notamment lors des stades les plus avancés. Dans ce travail, une lignée immortalisée à partir de l'épithélium de prostate humaine, la lignée RWPE-1, a été utilisée pour étudier certains signaux régulant la prolifération cellulaire, ainsi que les connexions entre les voies de signalisation correspondantes. La prolifération des cellules RWPE-1 est sous la dépendance de l'EGF (Epidermal Growth Factor) qui intervient physiologiquement dans le développement épithélial. Les récepteurs apparentés à l'EGF-R sont également impliqués dans la prolifération au cours de la progression tumorale. La prolifération des cellules RWPE-1 en réponse à l'EGF est strictement dépendante de la voie ERK1/2, qui est donc considérée comme un point d'intégration des signaux. L'utilisation d'inhibiteurs du récepteur aux androgènes a permis de montrer le rôle essentiel qu'il joue dans l'activation d'ERK1/2 en réponse à l'EGF. Le récepteur aux androgènes s'associe avec plusieurs molécules de signalisation dans les cellules RWPE-1. Je démontre ici pour la première fois une association entre le récepteur aux androgènes et la kinase Raf-1, activatrice de la voie ERK1/2. Ainsi, le récepteur aux androgènes contrôlerait directement un processus essentiel à la prolifération épithéliale selon un mode d'action non-génomique. Par ailleurs, j'ai montré que la réponse proliférative des cellules RWPE-1 à l'IL-6 requiert l'activation de la voie ERK1/2, et l'activité kinase de l'EGF-R, suggérant la transactivation de ce récepteur par l'IL-6. L'utilisation de divers inhibiteurs chimiques a permis de démontrer que les métalloprotéases de la famille ADAM (a disintegrin and metalloprotease), notamment ADAM17, sont impliquées dans ce processus. Ainsi, l'activation de protéines ADAM par l'IL-6 conduirait au clivage d'un ligand membranaire de l'EGF-R, aboutissant à l'activation de la voie ERK1/2. Ce nouveau mécanisme pourrait être impliqué dans les situations inflammatoires conduisant à une prolifération excessive de l'épithélium prostatique, prélude à la transformation tumorale. En conclusion, les voies de signalisation étudiées sont fortement connectées dans les cellules épithéliales normales. Les deux nouveaux mécanismes décrits ici aboutissent à l'activation des kinases ERK1/2, point d'intégration et de convergence des voies de signalisation dans les cellules épithéliales de prostate normale.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00824334 |
| Date | 14 December 2010 |
| Creators | Poncet, Nadège |
| Publisher | Université Claude Bernard - Lyon I |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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