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Previous issue date: 2015-02-23 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Os butenolídeos, γ-lactonas insaturadas, estão presentes na estrutura de um grande número de produtos naturais e apresentam uma variedade de atividades biológicas, tais como fungicida, bactericida, anti-inflamatória, citotóxica e reguladora de germinação de sementes. Essas atividades também são descritas para as γ-hidroxi- γ-lactamas e γ-alquilideno-γ-lactamas que estão presentes em vários produtos naturais biologicamente ativos. Visando contribuir com o estudo dessas classes de compostos, esse trabalho teve como objetivo sintetizar novas γ-alquilideno-γ- lactonas e seus correspondentes γ-hidroxi-γ-lactamas e γ-alquilideno-γ-lactamas, além de avaliar suas atividades citotóxica e inibitória da formação de biofilmes bacterianos. Na rota sintética escolhida, o ácido mucoclórico, utilizado como material de partida, foi inicialmente reduzido a 3,4-diclorofuran-2(5H)-ona e posteriormente reagiu com diferentes aldeídos aromáticos por meio da reação de alquilidenação, resultando no preparo de oito diferentes γ-alquilideno-γ-lactonas. Três desses análogos foram convertidos nas γ-hidroxi-γ-lactamas correspondentes pela reação de conversão lactona-lactama com isobutilamina e propilamina, e a subsequente desidratação das γ-hidroxi-γ-lactamas resultou na formação das (Z) e (E)-γ- alquilideno-γ-lactamas. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por espectroscopia no IV, espectroscopia de RMN de H e de 13 C, técnicas bidimensionais COSY e HETCOR e espectrometria de massas, além de experimentos de NOEDIF para determinar a estereoquímica da ligação dupla das unidades γ-alquilideno-γ-lactamas. O ensaio de citotoxicidade foi realizado com as linhagens celulares de câncer humano OVCAR-8, SF-295, HCT-116 e HL-60. Os resultados mostraram que as γ-lactonas são mais ativas do que as γ-lactamas. Os melhores efeitos citotóxicos observados estão relacionados a lactona (5Z)-3,4- dicloro-5-(4-bromobenzilideno)furan-2(5H)-ona (21), que apresentou significativa atividade contra as quatro linhagens celulares de câncer humano testadas. Em particular, a lactona 21 apresentou CR 50 = 0,66 μg/mL contra HL-60. No ensaio de inibição da formação de biofilme bacteriano de Streptococcus mutans, o melhor resultado foi observado para a lactona (5Z)-3,4-dicloro-5-(4- trifluorometilbenzilideno)furan-2(5H)-ona (26) que apresentado IC 50 equivalente a 0,21 ± 0,05 μg/mL. / The butenolides, γ-unsaturated lactones, are present in the structure of many natural products, and exhibit a variety of biological activities, such as fungicide, bactericide, anti-inflammatory, cytotoxicity and regulation of seed germination. These activities are also described for γ-hydroxy-γ-lactams and γ-alkylidene-γ-lactams which are present in many biologically active natural products. To contribute to the study of these classes of compounds, this study aimed to synthesize new γ-alkylidene-γ- lactones and their corresponding γ-hydroxy-γ-lactams and γ-alkylidene-γ-lactams and to evaluate their cytotoxicity and formation of bacterial biofilms inhibition. In the chosen synthetic route, the mucochloric acid was inittially reduced to 3,4- diclorofuran-2(5H)-one which subsequently reacted with various aromatic aldehydes through the reaction of aldol condensation, resulting in the preparation of eight different γ-alkylidene-γ-lactones. Three of these analogs were converted to the corresponding by γ-hydroxy-γ-lactams lactamization with isobutylamine and propylamine. Further dehydration of γ-hydroxy-γ-lactams resulted in the formation of (Z) and (E)-γ-alkylidene-γ-lactams. characterized by IR spectroscopy, All H and the synthesized compounds were 13 C NMR spectroscopy, COSY and HETCOR bidimensional techniques and mass spectrometry. NOEDIF experiments to determine the geometry of the double bond of the γ-alkylidene-γ-lactam units. The cytotoxicity assay was performed with OVCAR-8, SF-295, HCT-116 and HL-60 cancer cell lines. The results showed that the γ-lactones are more active than the γ- lactams. The best effects were associated with lactone (5Z)-3,4-dichloro-5-(4- bromobenzilidene)furan-2(5H)-one (21) which was active against all tested cell lines. Particularly, the compound 21 presented CR 50 = 0.66 μg/mL against HL-60. In the inhibition assay of bacterial biofilm formation of Streptococcus mutans, the compounds did not show good activity. Exception to this generalization is the lactone (5Z)-3,4-dichloro-5-(4-trifluoromethylbenzylidene)furan-2(5H)-one (26) which presented IC 50 = 0,21 ± 0,05 μg/mL.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:localhost:123456789/7641 |
| Date | 23 February 2015 |
| Creators | Moreira, Thaís Altoé |
| Contributors | Barbosa, Luiz Cláudio de Almeida |
| Publisher | Universidade Federal de Viçosa |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFV, instname:Universidade Federal de Viçosa, instacron:UFV |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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