La prévalence de l'obésité et de ses complications, qui touchent un large éventail de systèmes physiologiques, augmente rapidement et nécessite un effort collectif accru afin de diminuer son incidence et sa progression. D'après les données recueillies à partir d'une kyrielle d'études, il est proposé que la dysfonction du tissu adipeux est déterminante dans le développement de plusieurs maladies non transmissibles telles que le diabète de type 2, l'hypertension, la stéatose hépatique non alcoolique, certaines dyslipidémies et le cancer du sein. Bien qu'il soit documenté que l'obésité puisse favoriser le cancer par une myriade de mécanismes, y compris par une sécrétion hormonale altérée, les données sont peu nombreuses sur le lien entre la dérégulation locale du tissu adipeux non desmoplasique et les facteurs pronostiques du cancer du sein, dont le phénotype tumoral et individuel ainsi que les aspects comportementaux des individus. Les données sont peu exhaustives sur la quantité de stéroïdes présents dans les tissus adipeux en particulier leur rôle et leur pertinence physiologique, au-delà du lien bien connu entre l'expression et l'activité de l'aromatase et la production des œstrogènes. L'objectif global de cette thèse était de décrire la dysfonction du tissu adipeux, en particulier ses aspects hormonaux et inflammatoires dans le cancer du sein et dans l'obésité sévère. Afin de brosser un portrait plus exhaustif de la portée des altérations induites par l'obésité, les caractéristiques de la tumeur, les phénotypes d'adiposité et les marqueurs d'habitudes de vie ont été combinés à une évaluation morphologique, des marquages cellulaires in situ et des données d'expression génique, ce qui nous a permis de représenter de façon détaillée la dysfonction du tissu adipeux local. À ce titre, dans le cadre de cette thèse, une multitude de nouvelles méthodes pour décrire le dysfonctionnement du tissu adipeux in situ ont été développées. Tout d'abord, un protocole a été mis au point pour caractériser les marqueurs de dysfonction des tissus adipeux congelés instantanément par des techniques de coloration tissulaires et des approches basées sur la reconnaissance antigénique, ce qui permet de tirer profit des échantillons provenant des biobanques. Un nouveau profil d'analyse de stéroïdes par spectrométrie de masse en tandem couplée à la chromatographie liquide dans le tissu adipeux mammaire a été adapté en appliquant une approche innovante de dérivatisation pour le défi que représente la détection et la quantification des œstrogènes pertinents dans un contexte biologique. Notre profil a été élargi afin de caractériser plus en détail le métabolome stéroïdien dans les tissus adipeux sous-cutanés et viscéraux dans l'obésité sévère et après une perte de poids induite par la chirurgie bariatrique. Les résultats suggèrent que les caractéristiques du tissu adipeux mammaire local sont associées aux marqueurs pronostiques du cancer du sein, c'est-à-dire, les marqueurs associés au mode de vie, l'adiposité et les caractéristiques tumorales autant chez les femmes pré- que post-ménopausées. Les quantités d'hormones stéroïdiennes sont associées à la sévérité des lésions mammaires, tout comme l'inflammation, représentée par l'infiltration des cellules inflammatoires et l'hypertrophie adipocytaire. Une amélioration du profil stéroïdien après une perte de poids substantielle a également été observée, ce qui met l'accent sur la capacité d'adaptation du tissu adipeux. En somme, les résultats présentés dans cette thèse soulignent le rôle de la dérégulation hormonale dans le tissu adipeux qui joue probablement un rôle de premier plan dans l'obésité, dans les altérations associées à l'obésité et dans le cancer du sein et révèlent que la dysfonction du tissu adipeux n'est que partiellement renversée par la chirurgie bariatrique. / Obesity and its complications, which affect a wide array of organ systems, are rapidly increasing and require our increased collective efforts in order to limit its incidence and progression. Data gathered from a plethora of studies show that the dysfunction of adipose tissue is decisive for the development of several noncommunicable diseases, such as type 2 diabetes mellitus, hypertension, non-alcoholic fatty liver disease, certain dyslipidaemias, and breast cancer. Although it is well documented that obesity may foster cancer through a constellation of mechanisms, including detrimental hormonal secretion, data are scarce on the link between non-desmoplastic local adipose tissue dysregulation and breast cancer prognostic factors encompassing tumour and individual phenotypes along with behavioural aspects. There is also a scarcity of data concerning white adipose tissue steroid profile and its role in severe obesity and breast cancer. The physiological relevance of adipose tissue steroids beyond the aromatase and oestrogens nexus in the breast cancer paradigm remains largely unexplored. The overall objective of this thesis was to characterise adipose tissue dysfunction, in particular hormonal and inflammatory aspects of local adipose tissue in the context of both breast cancer and severe obesity. Tumour characteristics, adiposity phenotypes, and life style factors were assessed in order to paint a more complete picture of the roles of obesity-mediated alterations. Various techniques were applied to allow for a comprehensive assessment of local adipose tissue dysfunction. As such, in the framework of this thesis, new methods have been developed to describe adipose tissue dysfunction in situ. First, a protocol has been developed to characterise flash-frozen adipose tissue dysfunction markers by general staining and antibody recognition taking advantage of large biobanks. A new liquid chromatography-tandem mass spectrometry steroid profile has been tailored for breast adipose tissue by applying an innovative derivatisation approach for the complex detection and quantification of bioactive oestrogens. Our profile has been expanded in order to characterise in more intricate details the steroid metabolome in subcutaneous and visceral adipose tissues in severe obesity before and after surgery-induced weight loss. The results suggest that local breast adipose tissue features are associated with breast cancer prognostic markers, namely lifestyle, adiposity, and tumour features, in both pre- and postmenopausal women. Steroid hormone amounts were associated with the severity of the breast lesions as was inflammation, assessed by inflammatory cell infiltration and adipocyte hypertrophy. An improvement in steroid profile after substantial weight loss has also been observed which emphasises adipose tissue adaptability. Taken together, results displayed in this thesis underline the role of hormonal dysregulation in adipose tissue, which likely plays a significant role in obesity, obesity-associated alterations and in breast cancer, and unveil that adipose tissue dysfunction is only partially reversed by bariatric surgery.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/72043 |
| Date | 18 September 2023 |
| Creators | Laforest, Sofia |
| Contributors | Tchernof, André, Diorio, Caroline |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | thèse de doctorat, COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xli, 417 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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