Die wissenschaftlichen Arbeiten in dieser Habilitationsschrift belegen die
phänotypische Heterogenität der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und
zeigen, dass eine erweiterte pathomechanistische und klinische Phänotypisierung geeignet ist
um homogenere Subgruppen und Therapieziele zu identifizieren.
Eine erweiterte pathomechanistische Charakterisierung mittels kardialer
Magnetresonanztomographie und invasiver Druck-Volumenanalyse ermöglichte dabei die
Identifikation zweier hämodynamischer Phänotypen, die sich anhand des Ausmaßes der
interstitiellen linksventrikulären (LV) Fibrosierung unterscheiden. Eine so durchgeführte
Stratifizierung ermöglicht die Individualisierung potentieller Therapien anhand des
Vorliegens einer LV Fibrose, wobei aktuelle Studien die Reduktion der myozytären
Steifigkeit und Fibroseentwicklung in der einen und eine spezifische Fibrosereduktion in der
anderen Gruppe untersuchen. Mittels pathomechanistischer Charakterisierung konnten
außerdem potentiell neue Therapieziele identifiziert werden. So konnte gezeigt werden, dass
eine Störung der phasischen linksatrialen (LA) Funktion unabhängig von LV
Funktionsstörungen mit einer eingeschränkten Belastbarkeit in HFpEF assoziiert ist.
Gemeinsam mit Untersuchungen anderer Gruppen wurde so das Konzept der LA Myopathie
als maßgeblicher pathophysiologischer Faktor der HFpEF etabliert, auf deren Grundlage
aktuell spezifische Therapien zur Modulation der LA Drücke in HFpEF untersucht werden.
Außerdem wurde dargelegt, dass eine diastolische rechtsventrikuläre und rechtsatriale
Dysfunktion bereits früh im Verlauf einer HFpEF auftreten und maßgeblich zur Unfähigkeit
der Steigerung des Herzzeitvolumens unter Belastung beitragen. Dies legt zum einen nahe,
dass zukünftig potentielle Therapien auch insbesondere hinsichtlich ihrer Effekte auf diese
Funktionsstörungen beurteilt werden sollten und bildet zum anderen den Ausgangspunkt für
weitere mechanistische Studien zur Entwicklung spezifischer Therapien.
Eine klinische Phänotypisierung anhand der Stratifizierung von HFpEF Patienten nach
dem Vorliegen einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) identifizierte ein
HFpEF Kollektiv mit hoher Symptomlast und eingeschränkter Prognose. Für eine
interventionelle Reduktion der TI konnte gezeigt werden, dass diese die biventrikuläre
Hämodynamik und das klinische Outcome verbessert und sie damit eine attraktive
Therapieoption in dieser Gruppe darstellt. In dieser Habilitationsschrift konnte weiterhin
demonstriert werden, dass HFpEF Patienten mit resistenter arterieller Hypertonien einen
Phänotyp in einem frühen Erkrankungsstadium darstellen, der durch einen erhöhten
Sympathikotonus, eine arterielle und ventrikuläre Steifigkeit sowie eine relative LV
Hyperkontraktilität als potentielle Therapieziele charakterisiert ist. Die interventionelle renale
Denervation stellt ein vielversprechendes Therapiekonzept für diesen Phänotyp dar.
Die dargestellten Arbeiten und Ergebnisse zur Phänotypisierung von HFpEF Patienten
bieten neue Einblicke und eröffnen neue Wege für zukünftige Studien auf diesem Gebiet.
Offene Fragen verbleiben hinsichtlich der therapeutischen Relevanz pathomechanistisch
identifizierter Phänotypen und deren Rolle in der Modulierung des natürlichen Verlaufs der
HFpEF. Therapiestudien unter Beachtung der aktuellen Ergebnisse und longitudinale Studien
zur Identifizierung von Faktoren, die mit der Entwicklung einer HFpEF beziehungsweise
deren Progression einhergehen, werden zur Klärung dieser Zusammenhänge notwendig sein.:1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK (5)
1.1 EINLEITUNG (5)
1.2 ZIELSETZUNGEN UND AUFBAU DER ARBEIT (6)
1.3 DIE KLINISCHE PROBLEMATIK DER HERZINSUFFIZIENZ MIT
ERHALTENER PUMPFUNKTION (8)
1.3.1 Definition (8)
1.3.2 Epidemiologie und Prognose (9)
1.3.3 Pathophysiologie (11)
1.3.3.1 Morphologische linksventrikuläre Veränderungen (11)
1.3.3.2 Diastolische linksventrikuläre Dysfunktion (12)
1.3.3.3 Systolische linksventrikuläre Dysfunktion (15)
1.3.3.4 Linksatriale Veränderungen (16)
1.3.3.5 Pulmonale Hypertonie und rechtsventrikuläre Dysfunktion (16)
1.3.3.6 Arterielle Hypertonie und vaskuläre Veränderungen (17)
1.3.3.7 Periphere Veränderungen (19)
1.3.3.8 Zelluläre Mechanismen (19)
1.3.4 Diagnose der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (21)
1.3.4.1 Klinische Diagnose (21)
1.3.4.2 Echokardiographie (22)
1.3.4.3 Natriuretische Peptide (22)
1.3.4.4 Nicht-invasive Diagnose (23)
1.3.4.5 Invasive Diagnose (24)
1.3.5 Therapeutische Konzepte (25)
1.4 PHÄNOTYPISIERUNG ALS WEG ZUR ETABLIERUNG EFFEKTIVER THERAPIEN (27)
1.4.1 Pathomechanistische Charakterisierung (29)
1.4.1.1 Hämodynamische Charakterisierung mittels Konduktanzmessung (29)
1.4.1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie (30)
1.4.2 Klinische Phänotypisierung (31)
1.4.2.1 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und Trikuspidalklappeninsuffizienz (31)
1.4.2.2 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und resistenter arterieller Hypertonie (33)
2 PUBLIKATIONEN (35)
2.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (35)
2.1.1 Identifikation hämodynamischer Phänotypen mittels kardialer
Magnetresonanztomographie (35)
2.1.2 Identifikation einer unabhängigen linksatrialen Kardiomyopathie als
pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (47) 2.1.3 Identifikation einer eingeschränkten rechtsventrikulären diastolischen Reservefunktion als Pathomechanismus der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (57)
2.1.4 Identifikation einer unabhängigen rechtsatrialen Kardiomyopathie als
pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (69)
2.2 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND
TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (83)
2.2.1 Biventrikuläre hämodynamische Effekte einer katheterbasierten
Trikuspidalklappenrekonstruktion (83)
2.2.2 Effekt einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion auf die
Hospitalisierungsrate von Herzinsuffizienzpatienten (96)
2.2.3 Bedeutung der pulmonalen Hypertonie für die katheterbasierte
Trikuspidalklappenrekonstruktion (109)
2.2.4 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion
bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (122)
2.3 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN
MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND
RESISTENTER ARTERIELLER HYPERTONIE (132)
2.3.1 Übersicht über physiologische Effekte einer katheterbasierten Modulation des
renalen Sympathikotonus (132)
2.3.2 Hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen
Sympathikotonus (144)
2.3.3 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Modulation des renalen
Sympathikotonus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (152)
3 SCHLUSSFOLGERUNGEN (163)
3.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER MYOKARDIALEN FIBROSE (164)
3.2 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER
LINKSATRIALEN FUNKTION (167)
3.3 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER
RECHTSVENTRIKULÄREN UND RECHTSATRIALEN FUNKTION (170)
3.4 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER
HOCHGRADIGEN TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (174)
3.5 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER
RESISTENTEN ARTERIELLEN HYPERTONIE (180)
3.6 LIMITATIONEN DIESER ARBEIT UND AUSBLICK (184)
4 LITERATUR (187)
5 ERKLÄRUNGEN (201)
6 LEBENSLAUF (202)
7 DANKSAGUNG (203)
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:75646 |
| Date | 09 August 2021 |
| Creators | Rommel, Karl-Philipp |
| Contributors | Medizinische Fakultät Universität Leipzig, Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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