Hintergrund: Bei etwa der Hälfte aller Patienten mit Herzinsuffizienz kann die Symptomatik auf eine Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion (HFPEF) zurückgeführt werden. Lange Zeit wurde der Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion eine bessere Prognose nachgesagt als der systolischen Herzinsuffizienz. Neuere Untersuchungen zeigen allerdings, dass die Prognose vergleichbar schlecht und gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich herabgesetzt ist. Trotz großer klinischer Relevanz gibt es weder eine allgemeingültige Leitlinie zur Diagnostik der HFPEF noch eine überzeugende Therapie, die Morbidität und Mortalität reduziert. Auch ist bislang nicht geklärt, inwieweit sich demographische und klinische Faktoren auf die den Empfehlungen zugrunde liegenden Zielparameter auswirken. Ebenfalls ungeklärt ist, ob und wie diese krankheitstypischen, für die Diagnose wegweisenden Schlüsselparameter wie Leistungsfähigkeit, diastolische Funktion, neurohumorale Aktivierung und linksatriales und linksventrikuläres Remodeling auch unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren untereinander assoziiert sind. Dieses ist von großem Interesse, da man die Parameter, anhand derer man eine Krankheit diagnostizieren und den Effekt einer Therapie messen will, gut kennen sollte und die Einflüsse, denen sie unterliegen, bekannt sein sollten. Material und Methoden: In der vorliegenden Arbeit werden Baselinedaten der Aldo-DHF-Studie präsentiert, die 422 ambulante Patienten mit einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei erhaltener Ejektionsfraktion einschloss (mittleres Alter 67 Jahre, 48% männlich). Anhand dieser Daten wurden die Zusammenhänge zwischen zahlreichen demographischen und klinischen Charakteristika und Werten der Leistungsfähigkeit (peak VO 2), Werten der diastolischen Dysfunktion ( E/e‘), Höhe der neurohumoralen Aktivität (NT-proBNP) und Werten des kardialen Remodelings (linksatrialer Volumenindex und linksventrikulärer Massenindex) ermittelt sowie ihre Assoziation untereinander geprüft. Dazu wurden die Patienten nach ihrem jeweiligen NYHA-Stadium in zwei Gruppen unterteilt (NYHA-Stadium II, n= 363 Patienten; NYHA-Stadium III, n= 59 Patienten). Beziehungen zwischen Basischarakteristika und dem jeweiligen Zielparameter wurden zunächst mit einfacher Regression und anschließend mit multipler Regression untersucht. Beziehungen der Zielparameter untereinander wurden zum einen durch den Pearson-Korrelationskoeffizienten 5 Zusammenfassung 61 und zum anderen nach Adjustierung durch einen partiellen Korrelationskoeffizienten dargestellt. Ergebnisse: Wir stellten fest, dass das Alter der einzige Faktor ist, der sich auch unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren signifikant negativ auf alle fünf untersuchten Schlüsselparameter auswirkt: die peak VO2 (p= < 0.001), das E/e‘ (p= 0,009), das NT-proBNP (p= < 0.001), den LAVI (p= 0.003) und den LVMI (p= 0.02). Die Leistungsfähigkeit (peak VO2) wird negativ durch ein weibliches Geschlecht (p= <0.001), chronotrope Inkompetenz (p= 0.002) und einzelne Begleiterkrankungen wie KHK (p= 0.002), DM (p= 0.05) und das Schlafapnoe-Syndrom(p= 0.02) beeinflusst. Außerdem wird die diastolische Funktion (E/e‘) durch weibliches Geschlecht (p= 0.008), durch einen höheren Pulsdruck (p= 0.04), eine niedrigere Ruheherzfrequenz (p= 0.03) und die Behandlung mit Betablockern (p= 0.001) herabgesetzt. Bei der Untersuchung des Zusammenhangs von Charakteristika des Patientenkollektivs und der neurohumoralen Aktivität zeigte sich, dass ein höherer BMI (p= 0.03) mit einem niedrigeren NT-proBNP-Spiegel assoziiert ist. Vorhofflimmern (p= < 0.001), eine niedrige Ruheherzfrequenz (p= 0.05), chronotrope Inkompetenz (p= 0.02), eine schlechte Nierenfunktion (p= 0.05), niedrige Hämoglobinspiegel (p= < 0.001), die Einnahme von Diuretika (p= 0.05) und Betablockern (p= < 0.001) sind hingegen mit einem erhöhten NT-proBNP-Spiegel assoziiert. Obgleich signifikant, korrelieren die peak VO2, E/e‘ und NT-proBNP unadjustiert lediglich moderat miteinander, während LAVI und LVMI gar nicht mit der Leistungsfähigkeit assoziiert sind. Nach Adjustierung entfällt die Signifikanz des zuvor genannten Zusammenhangs von peak VO2 mit E/e‘ und NT-proBNP. Das bedeutet, dass die Leistungsfähigkeit mit keinem der anderen Schüsselparameter in Zusammenhang steht, wenn man sie unabhängig von demographischen und anderen klinischen Faktoren betrachtet. Der Zusammenhang von E/e‘, NT-proBNP und LAVI sowie LVMI und LAVI bleibt auch nach Adjustierung bestehen. Patienten mit einem entsprechend den vorgegebenen Grenzwerten niedrigen NT-proBNP-Spiegel (NT-proBNP ≤ 220 ng/l) und niedrigen E/e‘-Werten (E/e‘ ≤ 15) hatten signifikant bessere peak VO2- und AT VO2-Werte als Patienten, bei denen auch nur einer dieser beiden Werte erhöht war. Schlussfolgerung: Wir untersuchten, welche demographischen und klinischen Faktoren mit der körperlichen Leistungsfähigkeit, der diastolischen Funktion, der neurohumoralen 5 Zusammenfassung 62 Aktivierung und dem linksatrialen sowie linksventrikulären Remodeling bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener systolischer Funktion assoziiert sind. Besonders interessant war, dass die maximale Leistungsfähigkeit mit keinem der anderen diagnostischen Schlüsselparameter, unabhängig von demographischen und klinischen Faktoren, in Zusammenhang steht. Dennoch scheinen empfohlene Grenzwerte bei NT-proBNP und E/e‘ zur Diagnose einer HFPEF sinnvoll, da sie grundsätzlich Patienten mit einer niedrigeren peak VO2 selektieren. Die Herzinsuffizienz mit erhaltener EF ist ein multifaktoriell beeinflusstes klinisches Syndrom. Da die eingeschränkte Leistungsfähigkeit nicht unabhängig von anderen Faktoren mit den diagnostischen Parametern assoziiert ist, ist die individuelle Bewertung von Faktoren, die zu den Symptomen der Patienten beitragen, obligatorisch für die klinische Beurteilung und Therapie bei Patienten mit HFPEF.

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Chapter 1 of this work focuses on alternative splicing of titin as a proof of concept therapy for treating diastolic dysfunction and restrictive filling in a genetic murine model (Ttn^(ΔIAjxn)). The Ttn^(ΔIAjxn) mouse has increased strain on the spring region of titin and acts as a mechanical analogue of the titin-based increase in passive myocardial stiffness found in patients with heart failure and preserved ejection fraction (HFpEF). HFpEF is a complex disease characterized by diastolic dysfunction, exercise intolerance, and concentric hypertrophic remodeling. Approximately half all of heart failure patients suffer from diastolic dysfunction, however, no effective therapy exists for treating this pervasive syndrome. Titin, the largest known protein and molecular spring in the heart, has emerged as a prime candidate for therapeutic targets aimed at restoring compliance to the sarcomere in order to improve diastolic function. Titin has two main cardiac isoforms that are regulated by alternative splicing; the smaller N2B isoform (~3.0 MDa) and the larger more compliant N2BA isoform (~3.3 MDa). Diastolic stiffness of the left ventricle is dependent upon the N2BA:N2B isoform ratio. In the first half of this work, we modified these two primary isoforms by inhibiting the known titin splicing factor Rbm20. We demonstrate that Rbm20 reduction restores diastolic function, improves exercise tolerance and attenuates afterload induced pathologic remodeling of the left ventricle in Ttn^(ΔIAjxn) mice.The work in chapter 2 is focused on studies using the previously published N2B knock out (KO) murine model. The N2B spring element found in cardiac titin's I-band region has been proposed as a sensor and signaling "hot spot" in the sarcomere. This study investigates the role of titin's cardiac specific N2B element as a mechano-sensor for stress and strain induced remodeling of the heart. The N2B KO mouse was subjected to a variety of stressors including transverse aortic constriction (TAC), aortocaval fistula (ACF), chronic swimming, voluntary running and isoproterenol stimulation. Our data revealed that the N2B element is essential in preload stimulated cardiac hypertrophy as well as remodeling due to beta-adrenergic stress. Cardiac hypertrophy is a common maladaptive feature of heart failure patients and the mechanical triggers that determine pathologic growth are not well understood. My work in the N2B KO mouse reveal titin's important role in cardiac remodeling.

Heart failure is a major public health issue, with its prevalence estimated to be 6.5 million adults in the USA. Of the hospitalized heart failure (HF) cases, 50% are characterized by preserved ejection function (HFpEF). In HFpEF, the heart pumps a normal proportion of blood that enters it. However, thickening of the ventricular walls inhibits the chamber filling to normal volume. The direct basis of HFpEF is a slowed elongation of the cardiac muscle during the diastolic phase of the cardiac cycle. Elucidation of mechanisms that mediate relaxation of cardiac muscle could help understand the pathogenic mechanisms in HFpEF. Myocardial contraction and relaxation are tightly controlled processes that involve thick and thin filament regulatory proteins. β-Adrenergic signaling pathway is a major regulator of myocardial contraction and relaxation via the activation of protein kinase A (PKA). Two key myofilament proteins, troponin I (TnI) and myosin binding protein-C (MyBPC), are phosphorylated by PKA following β-adrenergic stimulation. The purpose of this thesis is to develop a liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) method for the quantification of phosphorylation in TnI and MyBPC and measure the changes in the degree of phosphorylation in transverse-aortic constriction (TAC) mouse hearts, a model representing HFpEF, and sham (control) mouse hearts. The initial approach of the project was to develop a method for quantification of phosphopeptides using synthesized stable isotope labeled (SIL) peptides, both with and without phosphate modification. To accomplish this goal, a multiple reactions monitoring (MRM)-LC-MS method for the quantification of the synthesized SIL peptides was first developed. This method, using low picomole amounts, is applicable to researchers in the field using SIL peptides for quantification. However, when the SIL peptides were actually applied, we determined that there was a selective absorption of some phosphate peptides in the LC column, limiting the use of the SIL peptides for quantification. This result is also of general interest to others trying to identify phosphopeptides, not realizing that some peptides will go unmeasured. Thus, we returned to expanding an earlier method developed in our research group to quantify the degree of phosphorylation. Key to this work was the development of a quantification method directly from heart myofibrillar protein preparations without requiring isolation of individual proteins by gel electrophoresis. Using the LC-MS method developed, we quantified phosphorylation sites of TnI and MyBPC in the TAC and control mouse hearts. The phosphorylation measurements showed no significant difference in phosphorylation between the TAC and control mice, except for one site, S302 in MyBPC that had a 13% decrease in phosphorylation with TAC. We conclude that in our TAC model, PKA dysfunction may not play a role in the initial development of HFpEF.

INTRODUCTION: Diastolic heart failure (HF) i.e., HF with preserved ejection fraction (HFpEF) accounts for ~50% of all clinical HF presentations; but unlike systolic HF i.e., HF with reduced ejection fraction (HFrEF), there are no evidenced based therapies. Obesity is commonly associated with HFpEF. However, there exist a sub-group of obese patients that exhibit a higher survival rate to HFpEF as compared to average patients. Hypertension is the most important risk factor for HFpEF, with a prevalence of 60-89% reported by large controlled trials, epidemiological studies and HF registries. HFpEF morbidity and mortality rates are staggering: 50-60% 5 year mortality rate, 50% 6 month rehospitalization rate and severe clinical disability. However, there remains an incomplete mechanistic understanding about HFpEF. OBJECTIVES: We wanted to explore new pathways related to HFpEF in order to better understand the mechamisms behind its pathophysiology. To do so, we first wanted to explore the potential crosstalk between the heart and adipose tissue during HFpEF by analyzing the adipose tissue in our HFpEF model. Secondly, we sought to test the hypothesis that chronic ETA/ETB inhibition with macitentan (mac) modulates pathologic cardiac remodeling in hypertension-induced HFpEF. METHODS: Mice (20-25 g) were anesthetized, underwent uninephrectomy and received either a continuous infusion of saline (sham) or d-aldosterone (0.3 ug/hour for 4-weeks via osmotic minipumps). All mice were maintained on standard rodent chow and 1.0% sodium chloride drinking water for 4 weeks and then harvested. Second group of mice underwent the same surgical procedure and infusion. They were maintained on standard chow for 2 weeks and then each group was randomized to chow containing macitentan (30 mg/kg/day, HFpEFmac) or standard rodent chow. After 2 additional weeks, the 4 groups of mice (n=4-8/group) were harvested. Blood pressure (BP) was obtained weekly. Prior to sacrifice, body weight and echocardiography parameters (total wall thickness (TWT) and relative wall thickness (RWT)) were determined. We also obtained diastolic dysfunction parameters including deceleration time (DT), isovolumetric relaxation time (IVRT), and E/A ratio. Furthermore, we measured organ weight after harvesting the mice and obtained histological images for the adipose tissues collected. Glucose tolerance test and acute cold tolerance test were performed on HFpEF mice to determine their metabolic state. RESULTS: HFpEF mice developed hypertension, LV hypertrophy, and diastolic dysfunction. Epididymal and inguinal adipose tissue showed significantly reduced weight and adipocyte size. HFpEF mice displayed regular glucose metabolism but were not able to endure a cold tolerance test as their body temperature dropped too low. After 4 weeks, there was no difference in body weight between sham, HFpEF, shammac and HFpEFmac. As expected HFpEF increased systolic BP (117±14 vs 133±16mmHg; P=NS); macitentan did not lower systolic BP after 2 weeks in either shammac or HFpEFmac. Similarly there was no difference in systolic BP between HFpEF and HFpEFmac. Both kidney and spleen weights were increased in HFpEF but not altered by macitentan therapy. There was no change in lung congestion as measured by wet-dry lung ratio. HFpEF increased TWT (0.998±0.04 vs. 0.79±0.11 mm; P<0.01 vs. sham) and RWT (0.686± 0.10 vs. 0.476±0.05 mm; P<0.001 vs. sham) but were modulated by macitentan (HFpEF vs. HFpEFmac; P<0.05 and P<0.001, respectively). There was no difference in chamber size between HFpEF and HFpEFmac. Similarly, IVRT, DT, left ventricular ejection fraction were no different between HFpEF and and HFpEFmac. Furthermore E/A ratio was increased in HFpEF but was not affected by macitentan CONCLUSIONS: Adipose tissue collected from our HFpEF mice displayed a very different phenotype. This demonstrates that inter-tissue communication is definitely occurring between the adipose tissue and the heart. Further research is required to explore what that communication encompasses and how they can be used to improve HFpEF. Macitentan did not lower systolic BP in sham or mice with HFpEF after the development of hypertension. Diastolic dysfunction, as measured by an increased E/A ratio, was not affected by macitentan. Macitentan significantly modulated TWT and RWT after 2 weeks of therapy. It is thus plausible that macitentan may improve HFpEF by improving adverse cardiac remodeling.

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Background About half of heart failure (HF) patients, while having preserved left ventricular function, suffer from diastolic dysfunction (so-called HFpEF). No specific therapeutics are available for HFpEF in contrast to HF where reduced ejection fractions (HFrEF) can be treated pharmacologically. Myocardial titin filament stiffening, endothelial dysfunction, and skeletal muscle (SKM) myopathy are suspected to contribute to HFpEF genesis. We previously described small molecules interfering with MuRF1 target recognition thereby attenuating SKM myopathy and dysfunction in HFrEF animal models. The aim of the present study was to test the efficacy of one small molecule (MyoMed-205) in HFpEF and to describe molecular changes elicited by MyoMed-205. - Methods Twenty-week-old female obese ZSF1 rats received the MuRF1 inhibitor MyoMed-205 for 12 weeks; a comparison was made to age-matched untreated ZSF1-lean (healthy) and obese rats as controls. LV (left ventricle) unction was assessed by echocardiography and by invasive haemodynamic measurements until week 32. At week 32, SKM and endothelial functions were measured and tissues collected for molecular analyses. Proteome-wide analysis followed by WBs and RT-PCR was applied to identify specific genes and affected molecular pathways. MuRF1 knockout mice (MuRF1-KO) SKM tissues were included to validate MuRF1-specificity. - Results By week 32, untreated obese rats had normal LV ejection fraction but augmented E/e′ ratios and increased end diastolic pressure and myocardial fibrosis, all typical features of HFpEF. Furthermore, SKM myopathy (both atrophy and force loss) and endothelial dysfunction were detected. In contrast, MyoMed-205 treated rats had markedly improved diastolic function, less myocardial fibrosis, reduced SKM myopathy, and increased SKM function. SKM extracts from MyoMed-205 treated rats had reduced MuRF1 content and lowered total muscle protein ubiquitination. In addition, proteomic profiling identified eight proteins to respond specifically to MyoMed-205 treatment. Five out of these eight proteins are involved in mitochondrial metabolism, dynamics, or autophagy. Consistent with the mitochondria being a MyoMed-205 target, the synthesis of mitochondrial respiratory chain complexes I + II was increased in treated rats. MuRF1-KO SKM controls also had elevated mitochondrial complex I and II activities, also suggesting mitochondrial activity regulation by MuRF1. - Conclusions MyoMed-205 improved myocardial diastolic function and prevented SKM atrophy/function in the ZSF1 animal model of HFpEF. Mechanistically, SKM benefited from an attenuated ubiquitin proteasome system and augmented synthesis/activity of proteins of the mitochondrial respiratory chain while the myocardium seemed to benefit from reduced titin modifications and fibrosis.

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Die wissenschaftlichen Arbeiten in dieser Habilitationsschrift belegen die phänotypische Heterogenität der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und zeigen, dass eine erweiterte pathomechanistische und klinische Phänotypisierung geeignet ist um homogenere Subgruppen und Therapieziele zu identifizieren. Eine erweiterte pathomechanistische Charakterisierung mittels kardialer Magnetresonanztomographie und invasiver Druck-Volumenanalyse ermöglichte dabei die Identifikation zweier hämodynamischer Phänotypen, die sich anhand des Ausmaßes der interstitiellen linksventrikulären (LV) Fibrosierung unterscheiden. Eine so durchgeführte Stratifizierung ermöglicht die Individualisierung potentieller Therapien anhand des Vorliegens einer LV Fibrose, wobei aktuelle Studien die Reduktion der myozytären Steifigkeit und Fibroseentwicklung in der einen und eine spezifische Fibrosereduktion in der anderen Gruppe untersuchen. Mittels pathomechanistischer Charakterisierung konnten außerdem potentiell neue Therapieziele identifiziert werden. So konnte gezeigt werden, dass eine Störung der phasischen linksatrialen (LA) Funktion unabhängig von LV Funktionsstörungen mit einer eingeschränkten Belastbarkeit in HFpEF assoziiert ist. Gemeinsam mit Untersuchungen anderer Gruppen wurde so das Konzept der LA Myopathie als maßgeblicher pathophysiologischer Faktor der HFpEF etabliert, auf deren Grundlage aktuell spezifische Therapien zur Modulation der LA Drücke in HFpEF untersucht werden. Außerdem wurde dargelegt, dass eine diastolische rechtsventrikuläre und rechtsatriale Dysfunktion bereits früh im Verlauf einer HFpEF auftreten und maßgeblich zur Unfähigkeit der Steigerung des Herzzeitvolumens unter Belastung beitragen. Dies legt zum einen nahe, dass zukünftig potentielle Therapien auch insbesondere hinsichtlich ihrer Effekte auf diese Funktionsstörungen beurteilt werden sollten und bildet zum anderen den Ausgangspunkt für weitere mechanistische Studien zur Entwicklung spezifischer Therapien. Eine klinische Phänotypisierung anhand der Stratifizierung von HFpEF Patienten nach dem Vorliegen einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) identifizierte ein HFpEF Kollektiv mit hoher Symptomlast und eingeschränkter Prognose. Für eine interventionelle Reduktion der TI konnte gezeigt werden, dass diese die biventrikuläre Hämodynamik und das klinische Outcome verbessert und sie damit eine attraktive Therapieoption in dieser Gruppe darstellt. In dieser Habilitationsschrift konnte weiterhin demonstriert werden, dass HFpEF Patienten mit resistenter arterieller Hypertonien einen Phänotyp in einem frühen Erkrankungsstadium darstellen, der durch einen erhöhten Sympathikotonus, eine arterielle und ventrikuläre Steifigkeit sowie eine relative LV Hyperkontraktilität als potentielle Therapieziele charakterisiert ist. Die interventionelle renale Denervation stellt ein vielversprechendes Therapiekonzept für diesen Phänotyp dar. Die dargestellten Arbeiten und Ergebnisse zur Phänotypisierung von HFpEF Patienten bieten neue Einblicke und eröffnen neue Wege für zukünftige Studien auf diesem Gebiet. Offene Fragen verbleiben hinsichtlich der therapeutischen Relevanz pathomechanistisch identifizierter Phänotypen und deren Rolle in der Modulierung des natürlichen Verlaufs der HFpEF. Therapiestudien unter Beachtung der aktuellen Ergebnisse und longitudinale Studien zur Identifizierung von Faktoren, die mit der Entwicklung einer HFpEF beziehungsweise deren Progression einhergehen, werden zur Klärung dieser Zusammenhänge notwendig sein.:1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK (5) 1.1 EINLEITUNG (5) 1.2 ZIELSETZUNGEN UND AUFBAU DER ARBEIT (6) 1.3 DIE KLINISCHE PROBLEMATIK DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (8) 1.3.1 Definition (8) 1.3.2 Epidemiologie und Prognose (9) 1.3.3 Pathophysiologie (11) 1.3.3.1 Morphologische linksventrikuläre Veränderungen (11) 1.3.3.2 Diastolische linksventrikuläre Dysfunktion (12) 1.3.3.3 Systolische linksventrikuläre Dysfunktion (15) 1.3.3.4 Linksatriale Veränderungen (16) 1.3.3.5 Pulmonale Hypertonie und rechtsventrikuläre Dysfunktion (16) 1.3.3.6 Arterielle Hypertonie und vaskuläre Veränderungen (17) 1.3.3.7 Periphere Veränderungen (19) 1.3.3.8 Zelluläre Mechanismen (19) 1.3.4 Diagnose der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (21) 1.3.4.1 Klinische Diagnose (21) 1.3.4.2 Echokardiographie (22) 1.3.4.3 Natriuretische Peptide (22) 1.3.4.4 Nicht-invasive Diagnose (23) 1.3.4.5 Invasive Diagnose (24) 1.3.5 Therapeutische Konzepte (25) 1.4 PHÄNOTYPISIERUNG ALS WEG ZUR ETABLIERUNG EFFEKTIVER THERAPIEN (27) 1.4.1 Pathomechanistische Charakterisierung (29) 1.4.1.1 Hämodynamische Charakterisierung mittels Konduktanzmessung (29) 1.4.1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie (30) 1.4.2 Klinische Phänotypisierung (31) 1.4.2.1 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und Trikuspidalklappeninsuffizienz (31) 1.4.2.2 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und resistenter arterieller Hypertonie (33) 2 PUBLIKATIONEN (35) 2.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (35) 2.1.1 Identifikation hämodynamischer Phänotypen mittels kardialer Magnetresonanztomographie (35) 2.1.2 Identifikation einer unabhängigen linksatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (47) 2.1.3 Identifikation einer eingeschränkten rechtsventrikulären diastolischen Reservefunktion als Pathomechanismus der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (57) 2.1.4 Identifikation einer unabhängigen rechtsatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (69) 2.2 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (83) 2.2.1 Biventrikuläre hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion (83) 2.2.2 Effekt einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion auf die Hospitalisierungsrate von Herzinsuffizienzpatienten (96) 2.2.3 Bedeutung der pulmonalen Hypertonie für die katheterbasierte Trikuspidalklappenrekonstruktion (109) 2.2.4 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (122) 2.3 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND RESISTENTER ARTERIELLER HYPERTONIE (132) 2.3.1 Übersicht über physiologische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (132) 2.3.2 Hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (144) 2.3.3 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (152) 3 SCHLUSSFOLGERUNGEN (163) 3.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER MYOKARDIALEN FIBROSE (164) 3.2 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER LINKSATRIALEN FUNKTION (167) 3.3 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER RECHTSVENTRIKULÄREN UND RECHTSATRIALEN FUNKTION (170) 3.4 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER HOCHGRADIGEN TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (174) 3.5 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER RESISTENTEN ARTERIELLEN HYPERTONIE (180) 3.6 LIMITATIONEN DIESER ARBEIT UND AUSBLICK (184) 4 LITERATUR (187) 5 ERKLÄRUNGEN (201) 6 LEBENSLAUF (202) 7 DANKSAGUNG (203)

Hintergrund: Respiratorische Muskelschwäche trägt zu einem großen Teil zur Belastungsintoleranz von Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) - ein Krankheitsbild, welches durch verschiedene Komorbiditäten charakterisiert wird und für welches es bisher nur unzureichende medikamentöse und nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen gibt, bei. Jedoch ist unklar, welche Auswirkungen die HFpEF auf das Diaphragma hat und ob diese diaphragmalen Alterationen durch körperliches Training rückgängig gemacht werden können. Methoden und Resultate: Obere ZSF-1 Ratten (n=12) wurden mit Lean ZSF-1 Ratten (Kontrollgruppe, n=8) nach 20 Wochen verglichen und auf molekulare und strukturelle Veränderungen im Diaphragma hin untersucht. Nach Entwicklung einer HFpEF wurden weitere Obese ZSF-1 Ratten, welche kein körperliches Training erhielten (Sedentary, n=13) nach 28 Wochen mit Obese ZSF-1 Ratten, die entweder hoch-intensives-Intervalltraining (HIIT, n=11) oder moderates Ausdauertraining (MCT, n=11) erhielten, verglichen. Obese ZSF-1 Ratten haben sowohl nach 20, als auch nach 28 Wochen einen typischen HFpEF Phänotyp entwickelt. Im Diaphragma von Obese ZSF-1 Ratten konnte nach 20 Wochen durch die HFpEF ein Fasershift zu oxidativen Typ 1 Fasern und eine Hypertrophie oxidativer Muskelfasern beobachtet werden. Zeitgleich nahm die Proteinexpression von MuRF1 und MuRF2 ab. Darüberhinaus konnten mitochondriale als auch kontraktile Beeinträchtigungen im Diaphragma von Obese ZSF-1 Ratten beobachtet werden. Diese diaphragmalen Beeinträchtigungen konnten nach 28 Wochen weder durch HIIT noch durch MCT rückgängig gemacht werden. Schlussfolgerung: In einem durch verschiedene Komorbiditäten gut-charakterisierten HFpEF Tiermodell konnten diaphragmale Alterationen, welche durch die HFpEF induziert wurden, durch 8-wöchiges körperliches Training (HIIT vs. MCT) nicht rückgängig gemacht werden. Daher müssen andere Behandlungsoptionen evaluiert werden, welche gegebenenfalls einen größeren Stellenwert in der Therapie der respiratorischen Muskelschwäche in HFpEF haben.:I Abkürzungsverzeichnis II Einleitung 1 HFpEF 2 Pathophysiologie der HFpEF 3 Belastungsintoleranz bei HFpEF 3.1 Skelettmuskuläre Dysfunktion 3.2 Diaphragma spezifische Alterationen 4 Körperliches Training bei HFpEF 4.1 Veränderungen der VO2 max. durch körperliches Training 4.2 Muskelspezifsche Effekte von körperlichen Training 4.3 Trainingsinterventionen (MCT vs. HIIT) III Publikationsmanuskript IV Zusammenfassung der Arbeit V Literaturverzeichnis VI Tabellen- und Abbildungsverzeichnis 1 Tabellenverzeichnis 2 Abbildungsverzeichnis VII Erklärung über den wissenschaftlichen Anteil des Promovenden zur Publikation VIII Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit IX Lebenslauf X Danksagung