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Modulation of the innate immune response by the oncoviruses EBV and HPV / Modulation des réponses immunitaires innées par les oncovirus EBV et HPV

Le cancer représente la deuxième cause de mortalité dans les pays industrialisés. Il a été démontré que 20% des cancers sont d'origine infectieuse. Nous nous sommes intéressés à deux oncovirus HPV (virus du papillome humain) et EBV (Epstein-Barr Virus) responsable du cancer de l'utérus et de divers lymphome B réciproquement. Les événements clés pour le développement d'un cancer viro-induit sont la persistance du virus via la dérégulation des réponses immunitaires et l'induction d'une instabilité gé¬nomique via une dérégulation du cycle cellulaire. Nous avons donc cherché si EBV était capable d'altérer la réponse immunitaire innée. Nous avons montré que EBV était capable d'inhiber TLR9 un acteur clef de la réponse immunitaire innée. Comme TLR9 est inhibé dans un certain nombre de cancers, nous nous sommes demandé si ce récepteur pouvait également, avoir un rôle dans l'oncogenèse. Nous avons montré que la réexpression de TLR9 induisait un ralentissement transitoire de la prolifération cellulaire. Nous nous sommes par la suite intéressés aux mécanismes de dérégulation du cycle cellulaire induits par E6 une oncoprotéine de HPV16. Nous avons trouvé un nouveau mécanisme d'inhibition de l'inhibiteur du cycle cellulaire, p21. HPV16E6 se lie et inhibe les fonctions de du facteur de transcription p150Sal2, ce qui induit une inhibition de p21 dans un contexte p53 indépendant / Cancer represents the second most common cause of death in industrialized countries. Epidemiological and biological studies have now conclusively proved that a variety of infectious agents constitute one of the main causes of cancer worldwide. It has been pointed out that more than 20% of cancers are from infectious origin. HPV high-risk mucosal types are associated to 98% of all cervical cancer cases. Regarding EBV, over 90% of the world’s population is infected and can give rise to malignancies such as Burkitt lymphoma or Hodgkin disease.(Young and Rickinson 2004) Keys features for oncoviruses to induce cancer are firstly to per¬sist by dampening host immune responses and to induce genomic instability in the host by altering the regulation of the cell cycle leading the infected cells to an uncontrolled proliferation. The purpose of this thesis was to find new mechanisms by which EBV and HPV can promote carcinogenesis. We have shown that EBV can alter the regulation and expression of TLRs, the key effectors molecules of the innate immune response. EBV infection of human primary B cells resulted in the inhibition of TLR9 functionality. Our study described a mechanism used by EBV to suppress the host immune response by deregulating the TLR9 transcript through LMP1-mediated NF-κB activation. As TLR was found deregulated in many cancers, we hypothesized that TLR9 may also a direct role in the process of cell cycle control and that loss of its expression may lead to transformation of the cell. Our overall objective here was to study the role of TLR9 in suppressing the events that initiates transformation of epithelial cells in the setting of cervical cancer (virus-associated) and in head and neck cancer (non–virus-associated). A third project dealt with the mechanism cell cycle deregulation by the oncoprotein E6 which expressed during infection with HPV16. We reported that HPV16E6 targets the cellular factor p150Sal2, which positively regulates p21 transcription. HPV16E6 associates with p150Sal2, inducing its functional inhibition by preventing its binding to cis elements on the p21 promoter. These data described a novel mechanism by which HPV16E6 induces cell cycle deregulation with a p53-independent pathway preventing G1/S arrest and allowing cellular proliferation and efficient viral DNA replication

Identiferoai:union.ndltd.org:theses.fr/2011LYO10270
Date13 December 2011
CreatorsParroche, Peggy
ContributorsLyon 1, Tommasino, Massimo, Hasan, Uzma
Source SetsDépôt national des thèses électroniques françaises
LanguageEnglish
Detected LanguageEnglish
TypeElectronic Thesis or Dissertation, Text

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