L'aterosclerosi, és una malaltia inflamatòria. S'ha demostrat que una inflamació crònica, tal com la malaltia periodontal, el lupus eritomatòs, l'artritis reumatoide o la bronquitis crònica contribueixen a una major mortalitat i morbiditat per malaltia cardiovascular. Malgrat aquests coneixements no es disposa de cap dada que demostri els efectes a llarg termini d'un procés inflamatori crònic així com quin paper podrien tindre determinats agents antiinflamatoris en el desenvolupament i progressió de l'aterosclerosi. Diversos estudis suggereixen que l'ús de determinats fàrmacs antiinflamatoris podria constituïr una eina eficaç per al tractament de l'aterosclerosi. De fet, els resultats d'estudis previs han demostrat la utilitat de l'aspirina com a antiagregant plaquetari en l'infart de miocardi i en l'angina de pit. En pacients amb aquests problemes, l'aspirina disminueix la incidència d'episodis isquèmics i la mortalitat. Aquests efectes beneficiosos s'observen amb dosis baixes d'aspirina i resultant en una disminució en la quantitat de tromboxà produït a nivell de les plaquetes i per tant, inhibint l'agregació plaquetària. Tanmateix, dosis elevades d'àcid acetilsalicílic inhibeixen l'activitat de la COX-1 i de la COX-2 i per tant, s'inhibeix també la síntesi de les prostaglandines i prostaciclina, molècules amb una elevada activitat proinflamatòria. Estudis previs han demostrat que l'administració d'altes dosis d'aspirina tenen un efecte beneficiós en l'aterogènesi a curt termini en el ratolí deficient en apo E. Malgrat aquests resultats, no hi ha cap dada que evidencii els efectes de l'administració d'altes dosis d'aspirina en el ratolí deficient en apo E a llarg termini. Els resultats que s'exposen en aquesta tesi doctoral demostren que l'administració d'altes dosis d'aspirina no té cap efecte significatiu a llarg termini sobre l'aterogènesi en el ratolí deficient en apolipoproteïna E. D'altra banda s'observa que la mida de les lesions ateroscleròtiques avaluades en el sinus aòrtic d'aquests animals està significativament correlacionada amb les concentracions plasmàtiques de colesterol, suggerint que l'administració continuada d'aspirina facilita l'aterogènesi. Nosaltres suggerim que aquest efecte observat no és degut a l'administració de l'apirina 'per se', sinó que podria ser degut a la presència d'un o varis factors presents en el nostre model que no controlem i que ens està afectant els nostres resultats. Per tant, hem de concloure que el nostre model no està lliure d'artefactes i proposem que la dieta amb la que els ratolins s'han alimentat (una dieta hipercalòrica) podria constituïr un factor que complica la intepretació dels resultats obtinguts en aquest model animal. En l'estudi 2 d'aquesta tesi doctoral hem demostrat que els ratolins apo E-deficients alimentats amb una dieta amb un alt contingut en greix i colesterol desenvolupen alteracions hepàtiques greus que consisteixen en el cúmul de greix, proliferació de macròfags i la presència de cèl·lules inflamatòries. A més, hem observat l'existència d'una relació cronològica i quantitativa entre la mida de les lesions ateroscleròtiques i el grau d'alteració del teixit hepàtic. Aquests resultats semblen indicar que el colesterol de la dieta pot produïr lesions significatives en el fetge d'aquests animals, dificultant-nos així la interpretació dels resultats obtinguts en aquest model animal. Els nostres resultats suggereixen que els ratolins apo E-deficients poden constituir un bon model animal per a l'estudi de l' esteatohepatitis no alcohòlica.Finalment, hem trobat que l'administració repetida de turpentina, produeix una resposta inflamatoria molt similar a determinats processos infamatoris crònics, i sembla ser que no està afectada per l'administració d'aspirina. Els ratolins tractats amb turpentina van presentar una disminució significativa de les concentracions plasmàtiques de colesterol, del tamany de les lesions aterosleròtiques així com de l'expressió hepàtica del gen multiple- drug resistance (mdr1b) en relació amb els ratolins control. Nosaltres suggerim que mdr1b pot jugar un paper important en la regulació de les concentracions plasmàtiques de colesterol i/o en la progressió de l'aterosclerosi. / Atherosclerosis, the main cause of coronary artery disease (CAD), is an inflammatory disease. It is commonly accepted that chronic inflammation, as observed in periodontal disease,lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, or chronic bronchitis, contributes to higher mortality and morbidity from cardiovascular disease. However, experiments are needed to ascertain the long-term effects of chronic inflammation and the effect of anti-inflammatory agents onthe development and progression of atherosclerosis. It has been suggested that the use of antiinflamatory drugs could offer new opportunities for the prevention and treatment of CAD.Previous studies indicate the efficacy of aspirin and other antiplatelet drugs in reducing the risk of a serious vascular event, such as nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or death from vascular diseases. These effects have been demonstrated using low-dose aspirin resulting in the permanent inactivation of a key platelet enzyme, cyclooxygenase 1 (COX-1) that mainly catalyzes the conversion of arachidonic acid into tromboxane A2 (TXA2), resulting in lower levels of TXA2, thus inhibits platelet aggregation. Higher levels of aspirin are needed to inhibit COX-2 than to inhibit COX-1. Vascular prostacyclin (PGI2) is derived predominantly from COX-2 and is less susceptible to inhibition by low doses of aspirin. Previous studies have shown that short-term administration of high doses of aspirin reduces the atherosclerotic lesion size in apolipoprotein E-deficient mice. However, to date it has not been studied the effect of long-term administration of high doses of aspirin in the apolipoprotein E-deficient mice.The results presented in this thesis show that long-term administration of high doses of aspirin does not attenuate the progression of atheosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Moreover, the extent of atherosclerosis was significantly correlated with plasma cholesterol concentrations in our animal model, suggesting that apparently, the continous administration of aspirin was facilitating atherogenesis. However, we hypothesized that this effect was not produced by the administration of aspirin 'per se'. It may be produced by any factor present in our model which was affecting our results. We especulate that a high-fat, high-cholesterol diet could be a complicating factor. This was further exemplified by the results from study 2, which indicate that mice given high fat/high cholesterol diets developed an impairment of liver histology consisting of fat accumulation, macrophage proliferation, and inflammation. We also found a chronological and quantitative relationship between liver impairment and the formation of atheromatous lesions, indicating that feeding these mice with high-fat/cholesterol diets could be a complicating factor. Our findings, also suggest that apo E-KO mice may provide an experimental model for the effect of Western diet on the development of steatohepatitis. Finally, we have found that a repeated injection of turpentine over such a protractedperiod of time, which was not modified by the use of aspirin, closely resembled the characteristic pattern of inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. In mice with turpentine-induced inflammation, the plasma cholesterol levels, atherosclerotic lesions and the hepatic expression of the multiple- drug resistance gene (mdr1b) were lower than in controls. We suggest that mdr1b could play an important role in regulation of plasma cholesterol and/or the progression of atherosclerosis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_URV/oai:www.tdx.cat:10803/8655 |
| Date | 18 January 2006 |
| Creators | Tous Màrquez, Mònica |
| Contributors | Joven Maried, Jorge, Universitat Rovira i Virgili. Departament de Bioquímica i Biotecnologia |
| Publisher | Universitat Rovira i Virgili |
| Source Sets | Universitat Rovira i Virgili |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
Page generated in 0.0029 seconds