L'aterosclerosi, és una malaltia inflamatòria. S'ha demostrat que una inflamació crònica, tal com la malaltia periodontal, el lupus eritomatòs, l'artritis reumatoide o la bronquitis crònica contribueixen a una major mortalitat i morbiditat per malaltia cardiovascular. Malgrat aquests coneixements no es disposa de cap dada que demostri els efectes a llarg termini d'un procés inflamatori crònic així com quin paper podrien tindre determinats agents antiinflamatoris en el desenvolupament i progressió de l'aterosclerosi. Diversos estudis suggereixen que l'ús de determinats fàrmacs antiinflamatoris podria constituïr una eina eficaç per al tractament de l'aterosclerosi. De fet, els resultats d'estudis previs han demostrat la utilitat de l'aspirina com a antiagregant plaquetari en l'infart de miocardi i en l'angina de pit. En pacients amb aquests problemes, l'aspirina disminueix la incidència d'episodis isquèmics i la mortalitat. Aquests efectes beneficiosos s'observen amb dosis baixes d'aspirina i resultant en una disminució en la quantitat de tromboxà produït a nivell de les plaquetes i per tant, inhibint l'agregació plaquetària. Tanmateix, dosis elevades d'àcid acetilsalicílic inhibeixen l'activitat de la COX-1 i de la COX-2 i per tant, s'inhibeix també la síntesi de les prostaglandines i prostaciclina, molècules amb una elevada activitat proinflamatòria. Estudis previs han demostrat que l'administració d'altes dosis d'aspirina tenen un efecte beneficiós en l'aterogènesi a curt termini en el ratolí deficient en apo E. Malgrat aquests resultats, no hi ha cap dada que evidencii els efectes de l'administració d'altes dosis d'aspirina en el ratolí deficient en apo E a llarg termini. Els resultats que s'exposen en aquesta tesi doctoral demostren que l'administració d'altes dosis d'aspirina no té cap efecte significatiu a llarg termini sobre l'aterogènesi en el ratolí deficient en apolipoproteïna E. D'altra banda s'observa que la mida de les lesions ateroscleròtiques avaluades en el sinus aòrtic d'aquests animals està significativament correlacionada amb les concentracions plasmàtiques de colesterol, suggerint que l'administració continuada d'aspirina facilita l'aterogènesi. Nosaltres suggerim que aquest efecte observat no és degut a l'administració de l'apirina 'per se', sinó que podria ser degut a la presència d'un o varis factors presents en el nostre model que no controlem i que ens està afectant els nostres resultats. Per tant, hem de concloure que el nostre model no està lliure d'artefactes i proposem que la dieta amb la que els ratolins s'han alimentat (una dieta hipercalòrica) podria constituïr un factor que complica la intepretació dels resultats obtinguts en aquest model animal. En l'estudi 2 d'aquesta tesi doctoral hem demostrat que els ratolins apo E-deficients alimentats amb una dieta amb un alt contingut en greix i colesterol desenvolupen alteracions hepàtiques greus que consisteixen en el cúmul de greix, proliferació de macròfags i la presència de cèl·lules inflamatòries. A més, hem observat l'existència d'una relació cronològica i quantitativa entre la mida de les lesions ateroscleròtiques i el grau d'alteració del teixit hepàtic. Aquests resultats semblen indicar que el colesterol de la dieta pot produïr lesions significatives en el fetge d'aquests animals, dificultant-nos així la interpretació dels resultats obtinguts en aquest model animal. Els nostres resultats suggereixen que els ratolins apo E-deficients poden constituir un bon model animal per a l'estudi de l' esteatohepatitis no alcohòlica.Finalment, hem trobat que l'administració repetida de turpentina, produeix una resposta inflamatoria molt similar a determinats processos infamatoris crònics, i sembla ser que no està afectada per l'administració d'aspirina. Els ratolins tractats amb turpentina van presentar una disminució significativa de les concentracions plasmàtiques de colesterol, del tamany de les lesions aterosleròtiques així com de l'expressió hepàtica del gen multiple- drug resistance (mdr1b) en relació amb els ratolins control. Nosaltres suggerim que mdr1b pot jugar un paper important en la regulació de les concentracions plasmàtiques de colesterol i/o en la progressió de l'aterosclerosi. / Atherosclerosis, the main cause of coronary artery disease (CAD), is an inflammatory disease. It is commonly accepted that chronic inflammation, as observed in periodontal disease,lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, or chronic bronchitis, contributes to higher mortality and morbidity from cardiovascular disease. However, experiments are needed to ascertain the long-term effects of chronic inflammation and the effect of anti-inflammatory agents onthe development and progression of atherosclerosis. It has been suggested that the use of antiinflamatory drugs could offer new opportunities for the prevention and treatment of CAD.Previous studies indicate the efficacy of aspirin and other antiplatelet drugs in reducing the risk of a serious vascular event, such as nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or death from vascular diseases. These effects have been demonstrated using low-dose aspirin resulting in the permanent inactivation of a key platelet enzyme, cyclooxygenase 1 (COX-1) that mainly catalyzes the conversion of arachidonic acid into tromboxane A2 (TXA2), resulting in lower levels of TXA2, thus inhibits platelet aggregation. Higher levels of aspirin are needed to inhibit COX-2 than to inhibit COX-1. Vascular prostacyclin (PGI2) is derived predominantly from COX-2 and is less susceptible to inhibition by low doses of aspirin. Previous studies have shown that short-term administration of high doses of aspirin reduces the atherosclerotic lesion size in apolipoprotein E-deficient mice. However, to date it has not been studied the effect of long-term administration of high doses of aspirin in the apolipoprotein E-deficient mice.The results presented in this thesis show that long-term administration of high doses of aspirin does not attenuate the progression of atheosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Moreover, the extent of atherosclerosis was significantly correlated with plasma cholesterol concentrations in our animal model, suggesting that apparently, the continous administration of aspirin was facilitating atherogenesis. However, we hypothesized that this effect was not produced by the administration of aspirin 'per se'. It may be produced by any factor present in our model which was affecting our results. We especulate that a high-fat, high-cholesterol diet could be a complicating factor. This was further exemplified by the results from study 2, which indicate that mice given high fat/high cholesterol diets developed an impairment of liver histology consisting of fat accumulation, macrophage proliferation, and inflammation. We also found a chronological and quantitative relationship between liver impairment and the formation of atheromatous lesions, indicating that feeding these mice with high-fat/cholesterol diets could be a complicating factor. Our findings, also suggest that apo E-KO mice may provide an experimental model for the effect of Western diet on the development of steatohepatitis. Finally, we have found that a repeated injection of turpentine over such a protractedperiod of time, which was not modified by the use of aspirin, closely resembled the characteristic pattern of inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. In mice with turpentine-induced inflammation, the plasma cholesterol levels, atherosclerotic lesions and the hepatic expression of the multiple- drug resistance gene (mdr1b) were lower than in controls. We suggest that mdr1b could play an important role in regulation of plasma cholesterol and/or the progression of atherosclerosis.

L'objectiu d'aquesta tesi doctoral és avaluar els efectes de les fraccions del vi (alcohòlica i no alcohòlica -principalment polifenols-) sobre els principals factors de risc cardiovascular en 67 homes amb un elevat risc de patir malalties cardiovasculars. Es va realitzar un assaig clínic, aleatoritzat i creuat en el qual tots els participants van rebre en un ordre aleatori les tres intervencions: 30 gr d'alcohol / dia en forma de vi negre, la mateixa quantitat de polifenols en forma de vi negre desalcoholitzat i 30gr d'alcohol / dia en forma de ginebra, durant 28 dies cada intervenció. Es van avaluar els efectes al final de cada una de les tres intervencions sobre els biomarcadors cel•lulars i sèrics d’inflamació relacionats amb l'aterosclerosi, el metabolisme glucídic, el perfil lipídic i la pressió arterial. El consum moderat d'alcohol (intervencions amb vi negre i ginebra) van incrementar la interleucina (IL) -10 i van disminuir la monocyte-derived chemoquine (MDC). Els polifenols del vi negre (intervencions amb vi negre i vi negre desalcoholitzat) van disminuir les concentracions sèriques de la intercellular adhesion molecule (ICAM) -1, E-selectina i IL-6, i també inhibiren l'expressió del lymphocyte function-associated antigen 1 ( LFA-1) en els limfòcits T i la de Mac -1, SLex (CD15) i CCR2 en la superfície dels monòcits. Tant l'etanol com els polifenols del vi negre varen disminuir les concentracions circulants de l’antigen i el lligand del CD40, CD40, IL-16, monocyte chemoprotein (MCP) -1 i vascular cellular adhesion molecule (VCAM) -1. La concentració de glucosa en dejú es va mantenir constant al llarg de l'estudi, mentre que la concentració d'insulina plasmàtica i, en conseqüència, l'índex HOMA va disminuir després del vi negre i el vi negre desalcoholitzat. El colesterol HDL, l'apolipoproteïna AI i A-II van augmentar després de les intervencions amb vi negre i ginebra. La lipoproteïna (a) plasmàtica només va disminuir després de la intervenció amb vi negre. A més, la pressió sistòlica i diastòlica només van disminuir significativament després de la intervenció amb vi negre desalcoholitzat, canvis correlacionats amb un augment de la concentració plasmàtica d'òxid nítric. La pressió sistòlica i diastòlica van disminuir i l'òxid nítric va augmentar, encara que no significativament, després de la intervenció amb vi negre i també comparat amb la ginebra encara que tampoc significativament. El consum moderat de ginebra no va tenir cap efecte en la pressió arterial ni en la concentració plasmàtica d'òxid nítric. Per tant, els polifenols del vi negre disminueixen l'expressió de molècules d'adhesió leucocitàries i la pressió arterial, així com també milloren la resistència a la insulina mentre que tant l'alcohol com els polifenols del vi negre modulen els mediadors inflamatoris solubles en homes d'alt risc cardiovascular, conferint al vi negre més efectes protectors sobre la patologia cardiovascular que altres begudes alcohòliques. / "Benefit / risk balance of polyphenols and alcohol content of wine: scientific basis of the effects of moderate wine consumption on the cardiovascular system" The objective of this thesis is to evaluate the effects of the fractions of the wine (alcoholic and non-alcoholic, mainly polyphenols) on major cardiovascular risk factors in 67 men with at high risk of cardiovascular disease. We performed a clinical, randomized, crossover in which all participants received in a random order the following three interventions: 30 g alcohol / day as red wine, the equivalent amount of dealcoholized red wine and 30g alcohol / day as gin, for 28 days each intervention. The effects at the end of the three interventions on serum and cellular biomarkers of inflammation associated with atherosclerosis, glucose metabolism, lipid profile and blood pressure were evaluated. Moderate consumption of alcohol (red wine interventions and gin) increased interleukin (IL) -10 and decreased monocyte-derived chemoquine (MDC). Polyphenols in red wine (red wine and dealcoholized red wine interventions) decreased serum concentrations of intercellular adhesion molecule (ICAM) -1, E-selectin and IL-6, and inhibited the expression of lymphocyte function-associated antigen 1 ( LFA-1) on T lymphocytes and Mac -1, sLex (CD15) and CCR2 on the surface of monocytes. Both ethanol and wine polyphenols decreased circulating levels of CD40a, CD40L, IL-16, monocyte chemoprotein (MCP) -1 and vascular cellular adhesion molecule (VCAM) -1. The fasting blood glucose concentration was constant throughout the study, whereas the concentration of plasma insulin and consequently the HOMA index decreased after the red wine and the dealcoholized red wine interventions. HDL cholesterol, apolipoprotein AI and A-II increased after the intervention with red wine and gin. Lipoprotein(a) decreased only after the intervention with red wine. Moreover, the systolic and diastolic pressure significantly decreased only after the intervention with dealcoholized red wine, changes correlated with an increased plasma concentration of nitric oxide. In conclusion, red wine polyphenols modulate the expression of leukocyte adhesion molecules, insulin resistance and blood pressure, while both alcohol and red wine polyphenols modulate the soluble inflammatory mediators in men at high cardiovascular risk, conferring to red wine greater protective effects on cardiovascular diseases than other alcoholic beverages.

No description available.

La nostra proposta ha profunditzat per primera vegada en l’estudi de les lipoproteïnes d’alta densitat (HDL) en la infecció pel virus de la immunodeficiència humana (VIH), i hem determinat la seva implicació en el curs de la infecció i en el desenvolupament de l’arteriosclerosi amb la finalitat de dissenyar noves estratègies terapèutiques. Els nostres resultats mostren com l’estat inflamatori i oxidant persistent associat a la infecció té un paper central en l’aparició d’alteracions metabòliques i el desenvolupament d’aterosclerosi en aquests pacients. Concretament, utilitzant tècniques cromatogràfiques i proteòmiques, mostrem com la presència anòmala de gammaglobulines, molècules pro-inflamatories i reactants de fase aguda en el plasma d’aquests pacients indueixen la modificació del metabolisme, composició i distribució de les partícules HDL, suggerint que la monitorització de les partícules HDL en aquests pacients no ha d’estar basada únicament en la determinació de la concentració del contingut de colesterol, sinó que ha d’incloure la determinació d’altres paràmetres associats a la qualitat, i per tant, a la funcionalitat, de les partícules HDL. / Our proposal has explored for the first time the effect of human immunodeficiency virus (HIV)- infection on high-density lipoprotein (HDL) particles, and we determined their involvement in the course of infection itself and the development of atherosclerosis in order to design novel therapeutic strategies. Our results show how the chronic oxidant and inflammatory status associated with infection plays a central role in the onset of metabolic disorders and the development of subclinical atherosclerosis in these patients. Concretely, using both, chromatographic and proteomic techniques, we observed how the increased levels of gammaglobulin, pro-inflammatory molecules and acute phase reactants in the plasma of these patients induced metabolism alterations and modifications on the distribution and composition of HDL particles, suggesting that the monitoring of HDL particles in these patients should not be only based on the determination of the concentration of cholesterol content, but must include the determination of other parameters associated with particle quality, and therefore the functionality, of HDL particles

La presente tesis valora la utilidad de la ecografía carotídea de alta resolución, como técnica diagnóstica incruenta, útil, validada, reproducible y de bajo coste que nos permite:1. La detección de la aterosclerosis preclínica incipiente mediante la determinación del grosor íntima-media (GIM) carotídeo.2. La detección de la aterosclerosis avanzada mediante la presencia de placas de ateroma.3. La estratificación del riesgo cardiovascular más allá de los factores de riesgo tradicionales evaluados mediante la ecuación de riesgo de Framingham.4. La evaluación de la carga aterosclerótica de cada sujeto en función del impacto de los diferentes factores de riesgo en la pared arterial.5. Adaptar la intensidad de la intervención sobre los factores de riesgo en función de los hallazgos ecográficos.Asimismo, la ecografía de los tendones de Aquiles nos permite confirmar la probabilidad diagnóstica de la Hipercolesterolemia Familiar mediante la detección de unos tendones engrosados o con una ecoestructura alterada (xantomas tendinosos).

We comparatively analyzed the natural killer (NK) cell response against HCMV-infected pro-inflammatory (M1) and anti-inflammatory (M2) M[Fi] derived from autologous monocytes. M1 M[Fi] were more resistant to infection, secreting TNF-[alfa], IL-6, IL-12 and type I IFN. By contrast, in HCMV-infected M2 M[Fi] the production of proinflammatory cytokines, type I IFN and IL-10 was limited, and IL-12 undetectable. NK cell degranulation was triggered by interaction with HCMV-infected M1 and M2 M[Fi] and was partially inhibited by specific anti-NKp46, anti-DNAM-1 and anti-2B4 mAbs, thus supporting a dominant role of these activating receptors. By contrast, only HCMV-infected M1 M[Fi] efficiently promoted NK cell-mediated IFN-[gamma] secretion, an effect partially related to IL-12 production. These observations reveal differences in the NK cell response triggered by distinct HCMV-infected monocyte-derived cell types, which may be relevant in the pathogenesis of this viral infection. HCMV infection has been proposed to contribute to the development of atherosclerosis, a chronic inflammatory process in which M[Fi] play a key role. The contribution of HCMV to vascular disease may depend on features of the immune response not reflected by the detection of specific antibodies. Persistent HCMV infection in healthy blood donors has been associated with changes in the distribution of NK cell receptors (NKR). The putative relationship among HCMV infection, NKR distribution, subclinical atherosclerosis and coronary heart disease was assessed. An association of overt and subclinical atherosclerotic disease with LILRB1+ NK and T cells was observed, likely reflecting a relationship between the immune challenge by infections and cardiovascular disease risk, without attributing a dominant role for HCMV. / Hem analitzat la resposta de la cèl•lula NK als macròfags proinflamatoris (M1) i antiinflamatoris (M2) derivats de monòcits autòlegs infectats pel citomegalovirus humà (HCMV). Els macròfags M1 son més reistents a la infecció i secreten TNF-[alfa], IL-6, IL-12 i IFN de tipus I. Per altra banda, en els macròfags M2 infectats per HCMV la producció de citoquines proinflamatories, IFN de tipus I i IL-10 es limitada i la IL-12 indetectable. La cèl•lula NK degranula al interaccionar amb els macròfags M1 i M2 infectats. Aquesta degranulació s’inhibeix parcialment al bloquejar amb anticossos específics anti-NKp46, anti-DNAM-1 i anti-2B4, això indica que aquests receptors tenen un rol important en el procés. En canvi, només els macròfags M1 infectats amb HCMV promouen de manera eficient la producció d’IFN-[gamma] per part de la cèl•lula NK, degut parcialment a la producció de IL-12. Aquestes observacions posen de manifest diferències en la resposta de la cèl•lula NK a diferents tipus de macròfags infectats per HCMV que pot ser relevant en la patogènesis d’aquesta infecció viral. S’ha proposat que la infecció per HCMV contribueix al desenvolupament de l’aterosclerosis, un procés inflamatori crònic en el que els macròfags tenen un paper clau. La contribució del HCMV a la malaltia cardiovascular pot dependre de la resposta immune. La infecció per HCMV en donants de sang sans s’ha associat a canvis en la distribució dels receptors de les cèl•lules NK. S’ha evaluat la possible relació entre la infecció per HCMV, la distribució dels receptors de les cèl•lules NK i l’infart agut de miocardi. S’ha observat una associació de l’infart agut de miocardi i l’aterosclerosi subclínica tant amb les cèl•lules NK LILRB1+ com amb les cèl•lules T LILRB1+. Això possiblement reflexa la relació entre la pressió que les infeccions exerceixen en el sistema immunitari i el risc cardiovascular sense atribuir un paper principal al HCMV.