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Portela, Aline Cordeiro [Dissertação, 2014].pdf: 9279752 bytes, checksum: 9172b58477a24ce8a80f3405e0759adb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-17T18:50:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1
Portela, Aline Cordeiro [Dissertação, 2014].pdf: 9279752 bytes, checksum: 9172b58477a24ce8a80f3405e0759adb (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A dengue é um problema de saúde pública mundial, acometendo cerca de 50
milhões de pessoas por ano. O HCV é a principal causa de hepatite crônica e
estima-se que 200 milhões de pessoas estejam infectadas no mundo. A terapia atual
contra o HCV apresenta eficácia limitada e baixa tolerância, enquanto que para a
dengue não existe um tratamento antiviral específico. Com o objetivo de explorar
essa demanda, o presente trabalho descreve a síntese para a obtenção de quinze
compostos peptideomiméticos inéditos, contendo o cerne rígido proveniente do
isosorbídeo, como potenciais agentes inibidores da enzima NS3 protease de ambos
os vírus. A estratégia de síntese dos peptideomiméticos consistiu inicialmente na
obtenção de dez compostos inéditos, das séries 28a-c (derivada de oxazolonas) e
29a-g (derivada de aminoácidos N-protegidos). Os compostos foram inicialmente
testados frente à inibição da protease do DENV-2, os quais não apresentaram
resultados significativos. Entretanto, os resultados de inibição enzimática dos
compostos frente à NS3/4A do HCV-1b foram mais satisfatórios, sendo o composto
28a (1,4:3,6-dianidro-5-[[(2Z)-2-(benzoilamino)-1-oxo-3-(2-tienil)-2-propen-1-il]amino]
-2-deoxi-2-O-(fenilmetil)-D-iditiol, o mais ativo, com IC50 = 88μm. Estudos de docking
molecular foram realizados para avaliar o modo de interação dos ligantes com a
serina protease NS3/4A do HCV. Dentre os compostos sintetizados, 28a foi
considerado protótipo para o desenvolvimento de novos compostos com potencial
de inibição da enzima em questão. A partir de 28a, a nova série de compostos
inéditos 42a-e foi proposta e obtida. Os resultados dos ensaios farmacológicos
frente à NS3/4A do HCV-1b permitiram-nos inferir que a substituição do tiofeno de
28a pelo furano e 3-metiltiofeno em 42b e 42c, respectivamente, resultou em um
aumento de cerca de 30% no perfil de inibição enzimática, com inibição de 70%
dessa enzima viral. Dessa forma, podemos identificar esses dois novos compostos
como protótipos para o planejamento de futuras moléculas potencialmente inibidoras
da enzima serina protease do vírus da Hepatite C / Dengue fever is a worldwide public health concern, affecting approximately 50
million people per year. HCV is the main cause of chronic hepatitis and it is estimated
that 200 million people are infected worldwide. Current therapy against HCV has
limited efficacy and low tolerance, and there is no specific antiviral treatment for
dengue fever. In order to exploit this demand, this work describes the synthesis for
obtaining fifteen novel peptidemimetic compounds, isosorbide derivatives as potential
inhibitory agents of the NS3 protease enzyme of both viruses. Initially the synthetic
strategy of peptidemimetics consisted in obtaining ten novel compounds: 28a-c
(derived from oxazolones) and 29a-g (derived from N-protected amino acids) series.
The compounds were initially tested on the inhibition of protease DENV-2 , which
results were not significant. However, the results of enzymatic inhibition of the
compounds against the NS3/4A HCV-1b was more satisfactory, and the compound
28a (1,4 : 3,6- dianhydro -5 - [[( 2Z ) -2- ( benzoylamino) -1 -oxo- 3- (2- thienyl) -2 -
propen -1- yl] amino] -2- deoxy -2- O- ( phenylmethyl ) -D- iditiol) , the most active ,
presenting IC50 = 88μm. Molecular docking studies were performed to assess the
compounds mode of interaction with the serine protease NS3 / 4A HCV. Among the
compounds synthesized, 28a was considered a prototype for the development of
new compounds with a potential inhibition of the enzyme in question. Staring from
28a as a prototype the 42a-e serie was proposed and obtained. The results of
pharmacological tests against the NS3/ 4A HCV -1b allowed us to conclude that
substitution of the 28a furan thiophene and 3- methylthiophene in 42b and 42c
respectively resulted in an increase of 30 % in the profile enzyme inhibition , with
inhibition of 70 % of the viral enzyme . Thus , we can identify these new compounds
as prototypes for planning future potentially molecule inhibitors of serine protease
enzyme of the Hepatitis C virus
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:https://app.uff.br/riuff:1/3066 |
| Date | 17 March 2017 |
| Creators | Portela, Aline Cordeiro |
| Contributors | Fraga, Carlos Alberto Manssour, Barros Neto, José Celestino de, Dias, Luiza Rosaria Sousa, Barros, Thalita Gonçalves, Muri, Estela Maris Freitas |
| Publisher | Niterói |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFF, instname:Universidade Federal Fluminense, instacron:UFF |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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