Das metastasierende kolorektale Karzinom stellt eine große Herausforderung in der Krebstherapie dar. Verlässliche und effiziente Biomarker zur Prognose des Krankheitsverlaufes oder der Therapieantwort (Prädiktion) sind rar. Metastasis-associated in colon cancer 1 (MACC1) ist ein prognostischer, prädiktiver und kausaler Biomarker für verschiedene Tumorentitäten. Durch die Induzierung von Zielgenen, wie z.B. MET, beeinflusst es Signalwege wie MEK/ERK und AKT/β-catenin und fördert so Zellproliferation und -motilität sowie Tumorprogression und Metastasierung in vivo. Diese Arbeit sollte neue Strategien erforschen diese Prozesse durch die Inhibition von MACC1 auf Transkriptions- und Signaltransduktionsebene zu unterbinden.
Mit zwei verschiedenen Screeningmethoden konnten wir Statine als potente transkriptionelle Inhibitoren von MACC1 als auch phosphotyrosin (pY)-abhängige Interaktionen von MACC1 mit essentiellen Signalmolekülen identifizieren: SHP2, GRB2, SHC1, PLCG1 und STAT5B. Statine verringerten MACC1-spezifische Proliferation und Koloniebildung in vitro als auch Tumor Wachstum und Metastasierung in vivo bei Dosen äquivalent der humanen Standardtherapie zur Blutlipidsenkung. Mutation der pY-Bindungsstellen reduzierte die Aktivität des MACC1-induzierten ERK Signalwegs sowie Zellmigration und -proliferation. Anhand unserer Daten orchestriert MACC1, abhängig von MET und EGFR, neue SHP2/SRC/ERK und PKA/SRC/CREB Signalkaskaden zu einem malignen Phänotyp. Gezielte Intervention restringierte die MACC1-abhängige Koloniebildung, was neue therapeutische Interventionspunkte identifiziert und eine hervorragende Basis für Untersuchungen zur Kombinationstherapie darstellt.
Die weitere Erforschung der spatiotemporalen Organisation des MACC1 Signalosoms und assoziierter Signalkaskaden soll das volle therapeutische Potential von MACC1 ausschöpfen. Wir empfehlen zudem Statine in der Krebstherapie bzw. -prävention, besonders bei MACC1-stratifzierten Patienten, anzuwenden. / Metastatic colorectal cancer still represents a major challenge in therapy. Reliable and efficient biomarkers for early prognosis of disease course or treatment response (prediction) remain scarce. Metastasis-associated in colon cancer 1 (MACC1) has been established as prognostic, predictive and causal biomarker for several tumor entities. Its induction of target genes such as MET affects several signaling pathways including MEK/ERK and AKT/β-catenin. Thus, it promotes cellular proliferation and motility as well as tumor progression and metastasis formation in vivo. This study intended to explore new strategies to inhibit these processes by targeting MACC1 on transcriptional and signaling level.
By two distinct screening methods, we identified statins as potent MACC1 transcriptional inhibitors as well as phosphotyrosine (pY)-dependent interactions of MACC1 with crucial signaling molecules: SHP2, GRB2, SHC1, PLCG1 and STAT5B. Statins showed MACC1-specific reduction of proliferation and colony formation in vitro as well as restriction of tumor growth and metastasis formation in vivo at doses equivalent to human standard lipid reduction therapy. Mutation of the pY-interaction sites abrogated MACC1-dependent ERK signaling as well as cell migration and proliferation. Our data further suggest that MACC1 governs SHP2/SRC/ERK and PKA/SRC/CREB axes conferring a malignant phenotype in response to MET and EGFR. Targeted intervention restricted MACC1-dependent colony formation which indicates new drug intervention points for MACC1 signaling and provides an excellent baseline for further investigations of combinatorial treatments.
Additional research about the spatiotemporal organization of MACC1 signalosome formation and downstream signaling will reveal the entire potential of MACC1 as therapeutic target, whereas statins should already be considered for cancer therapy or prevention, especially in patients stratified for MACC1 expression.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/21784 |
| Date | 13 January 2020 |
| Creators | Zincke, Fabian |
| Contributors | Stein, Ulrike, Klipp, Edda, Feller, Stephan Michael |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | (CC BY 4.0) Attribution 4.0 International, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ |
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