Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est une forme sévère de défaillance
respiratoire qui se caractérise par la présence de dommages alvéolaires, d’un oedème pulmonaire
et d’une réponse inflammatoire exacerbée. C’est une condition pour laquelle il n’existe à ce jour
aucun traitement pharmacologique efficace. Lors des dernières années, des antagonistes des
récepteurs de l’IL-1 (Kineret) et de l’IL-6 (tocilizumab) ont fait preuve d’une efficacité modérée
pour le traitement du SDRA causé par la COVID-19. Cependant, leur potentiel thérapeutique en
SDRA clinique non causé par la COVID reste à démontrer et les résultats obtenus dans les modèles
animaux sont mitigés. Nous avons émis l’hypothèse que le tocilizumab et le Kineret pourraient
améliorer la résolution des différents paramètres du SDRA non causé par la COVID-19. Nous avons
aussi posé l’hypothèse que des peptides, antagonistes des récepteurs de l’IL-1 (rytvela) ou de l’IL-
6 (HSJ633) et permettant de préserver certaines voies aux propriétés cytoprotectrices en aval de
ces récepteurs, pourraient potentiellement être plus efficaces que le Kineret et le tocilizumab
pour le traitement des paramètres du SDRA. L’objectif de ma maîtrise était donc de tester ces
deux hypothèses dans un modèle murin d’atteinte pulmonaire aiguë (ALI) induite par la
bléomycine, qui mime pendant sa phase aiguë les principaux paramètres du SDRA.
Mes travaux montrent qu’aucun des quatre antagonistes n’a permis d’améliorer
significativement les paramètres observés à jour 7 post-bléomycine (état général, dommages
alvéolaires, oedème et inflammation pulmonaire). Ainsi, mes données suggèrent que dans notre
modèle d’ALI induit par la bléomycine, la réponse inflammatoire induite via le IL-1R ou le IL-6R ne
semble pas constituer un des mécanismes principaux engendrant les différentes atteintes,
puisqu’elles ne sont pas prévenues par les antagonistes de ces récepteurs. En plus de contribuer
à mieux comprendre ce modèle animal, mes résultats permettent de mettre en lumière que la
réparation des dommages ainsi que la résorption secondaire de l’oedème sont cruciales pour la
résolution du SDRA et que de viser seulement la voie inflammatoire est insuffisant. / Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a form of severe lung failure characterized by the presence of a pulmonary edema, an inflammatory response, and alveolar damage. There is currently no effective pharmacological treatment for ARDS. In recent years, IL-1 and IL-6 receptor antagonists Kinerert and tocilizumab, respectively, have shown some efficacy as a treatment of ARDS caused by COVID-19. However, their therapeutic potential in non-COVID ARDS remains to be proven and the results obtained in animal models are conflicting. We thus tested the hypothesis that tocilizumab and Kineret could improve the resolution of key parameters of non-COVID ARDS. We also hypothesized that two peptides, rytvela and HSJ633, IL-1 and IL-6 receptor antagonists, respectively, which preserve some of the cytoprotective downstream pathways, could potentially be more effective than Kineret and tocilizumab in treating the various parameters of ARDS. The goal of my master thesis was therefore to test these two hypotheses in a mouse model of acute lung injury (ALI) induced by bleomycin instillation, which, during its acute phase, mimics the main parameters of ARDS.
My work has shown that none of the antagonists were able to significantly improve the parameters observed on day 7 post-bleomycin (general condition of the mice, alveolar damages, pulmonary edema and inflammation). Thus, my data suggest that in our bleomycin-induced ALI model, the inflammatory response triggered via IL-1R or IL-6R does not appear to be the principal mechanism generating the main damaging outcome, since they are not prevented by the antagonists of these receptors. In addition to contributing to a better understanding of this animal model of ALI, my research has highlighted the fact that targeting inflammation alone is insufficient and that repairing alveolar damages, and secondary resorbing lung edema, are cornerstones for the resolution of ARDS.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32659 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Meunier, Émilie |
| Contributors | Brochiero, Emmanuelle |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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