Übergewicht und Fettleibigkeit sind zu einem bedeutenden Gesundheitsproblem in den westlichen Industriestaaten geworden. In Untersuchungen an isolierten Blutgefäßen konnte gezeigt werden, dass das periadventitielle Fettgewebe einen antikontraktilen Effekt auf die Aorta der Ratte ausübt. Es konnte die Existenz eines transferablen antikontraktilen Faktors nachgewiesen werden, der Adventitium-Derived Relaxing Factor (ADRF) genannt wurde. In der vorliegenden Arbeit wurden zelluläre Mechanismen der Freisetzung von ADRF aus dem periadventitiellen Fettgewebe der Aorta der Ratte untersucht. Die Freisetzung von ADRF ist ein kalziumabhängiger Prozess (EC50 ~ 4.7 mM). Durch den Einsatz von spezifischen Antagonisten der PKA (H-89, 9 muM) und Tyrosinkinase (Tyrphostin A25 10 muM, Genistein 10 muM) konnte gezeigt werden, dass die Freisetzung von ADRF vermutlich über die intrazellulären Signaltransduktionsmoleküle PKA und Tyrosinkinase reguliert wird. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Wirkung des periadventitiellen Fettgewebes auf Mesenterialarterien der Ratte untersucht. Applikation von Serotonin, Phenylephrin und Endothelin I resultierten in einer bis zu 75 % abgeschwächten kontraktilen Antwort der Gefäßringpräparationen (+)fat im Vergleich zu Gefäßringen (-)fat. Die Applikation von U46619 resultierte in keiner signifikant unterschiedlichen kontraktilen Antwort. Cromakalim (100 nM) relaxierte vollständig Serotonin-kontrahierte Gefäßringe (+)fat und (-)fat, aber konnte nicht U46619-kontrahierte Gefäßringe (+)fat und (-)fat relaxieren. Bei Applikation von Kaliumchloridlösung (60 mM) bestand zwischen Gefäßringen (+)fat und (-)fat keine Differenz der kontraktilen Antwort. Die Blocker glattmuskulärer KV-Kanäle 4-AP (2 mM) und 3,4-DAP (1 mM) konnten den antikontraktilen Effekt des perivaskulären Fettgewebes aufheben. Im Gegensatz dazu konnten Blocker von KATP-Kanälen (Glibenclamid, 3 muM), BK-Kanälen (Iberiotoxin, 100 nM), SK-Kanälen (Apamin, 1 muM), sowie unspezifische Kaliumkanalblocker (TEA, 1 mM; TPeA, 10 muM ) den antikontraktilen Effekt nicht aufheben. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass KV-Kanäle den antikontraktilen Effekt des perivaskulären Fettgewebes in der Mesenterialarterie der Ratte vermitteln. / Obesity has grown to become an eminent health problem for the western industrialized countries. Increased visceral adipose tissue in obesity is associated with adverse cardiovascular events and hypertension. Recently, studies on isolated rat aortic ring preparations have shown that periadventitial adipose tissue produces a vasorelaxing factor. This factor was named adipocyte derived relaxing factor, ADRF. Using isolated rat aortic rings and isometric contraction measurements, this work was able to show that ADRF release depends on extracellular [Ca2+] (EC50 ~ 4.7 mM). ADRF release is strongly inhibited by the protein tyrosine kinase inhibitors genistein and tyrphostin A25 (AG82). Protein kinase A inhibition by H89 also inhibited ADRF release while the protein kinase G inhibitor KT5823 had no effect. In the second part, the effect of visceral perivascular adipose tissue on mesenteric rings was examined. The contractile response to serotonin, phenylephrine, and endothelin I was markedly reduced in intact vessels compared to vessels without periadventitial fat. The contractile response to U46619 or depolarizing high K+ containing solutions (60 mM) was similar in vessels with and without periadventitial fat. The K+ channel opener cromakalim induced relaxation of vessels precontracted by serotonin but not by U46619 or high K+ containing solutions (60 mM), suggesting that K+ channels are involved. The anti-contractile effect was abolished by inhibition of delayed-rectifier K+ channels with 4-aminopyridine (2 mM). Blocking other K+ channels with glibenclamide (3 muM), apamin (1 muM), TEA (1 mM), TPeA (10 muM) did not restore the vascular response in intact vessels. These results suggest that visceral perivascular adipose tissue controls mesenteric arterial tone locally. It induces vasorelaxation by activating delayed-rectifier K+ channels in vascular smooth muscle cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/15933 |
| Date | 21 July 2005 |
| Creators | Verlohren, Stefan |
| Contributors | Haller, H., Gollasch, M., Schubert, R. |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf, application/octet-stream, application/octet-stream |
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