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Homéostasie du fer et traitement différenciant des leucémies aigües myéloblastiques

Les leucémies aigües myéloblastiques (LAM) sont des proliférations malignes de blastes myéloïdes bloqués dans la différenciation. Jusqu'à ce jour, la leucémie aigüe promyélocytaire est le seul soustype de LAM à bénéficier d'un traitement rétablissant la différenciation qui repose sur la combinaison d'acide tout-trans rétinoïque ou de trioxyde d'arsenic à la chimiothérapie. Ce travail démontre que le ciblage de l'homéostasie du fer constitue une nouvelle approche thérapeutique différenciante pour tous les autres sous-types de LAM. En effet, la privation en fer provoque la différenciation des blastes myéloïdes et des progéniteurs CD34+ de sang de cordon vers le lignage monocytaire par la production d'espèces réactives de l'oxygène et l'activation de la voie des MAPkinases. L'analyse du transcriptome de la lignée leucémique HL60 a révélé que 30% des gènes modulés par la privation en fer sont communs avec ceux modulés par la vitamine D (VD). La privation en fer agit en synergie avec la VD via l'activation des MAPkinases et l'augmentation d'expression du récepteur de la VD (VDR). Ce mécanisme a été vérifié in vitro sur plusieurs lignées leucémiques et son efficacité démontrée in vivo dans un modèle de xénogreffe de souris immunodéficientes. Enfin, l'administration d'un chélateur de fer associé à la VD chez un patient leucémique a permis de corriger les cytopénies et d'induire la différenciation des blastes. L'association d'un chélateur de fer à la VD constitue donc une nouvelle approche thérapeutique différenciante pour les LAM et son efficacité en association à la chimiothérapie doit être évaluée par une étude clinique à grande échelle.

Identiferoai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00462511
Date17 February 2010
CreatorsCallens, Céline
PublisherUniversité Paris Sud - Paris XI
Source SetsCCSD theses-EN-ligne, France
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypePhD thesis

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