Les leucémies aigües myéloblastiques (LAM) sont des proliférations malignes de blastes myéloïdes bloqués dans la différenciation. Jusqu'à ce jour, la leucémie aigüe promyélocytaire est le seul soustype de LAM à bénéficier d'un traitement rétablissant la différenciation qui repose sur la combinaison d'acide tout-trans rétinoïque ou de trioxyde d'arsenic à la chimiothérapie. Ce travail démontre que le ciblage de l'homéostasie du fer constitue une nouvelle approche thérapeutique différenciante pour tous les autres sous-types de LAM. En effet, la privation en fer provoque la différenciation des blastes myéloïdes et des progéniteurs CD34+ de sang de cordon vers le lignage monocytaire par la production d'espèces réactives de l'oxygène et l'activation de la voie des MAPkinases. L'analyse du transcriptome de la lignée leucémique HL60 a révélé que 30% des gènes modulés par la privation en fer sont communs avec ceux modulés par la vitamine D (VD). La privation en fer agit en synergie avec la VD via l'activation des MAPkinases et l'augmentation d'expression du récepteur de la VD (VDR). Ce mécanisme a été vérifié in vitro sur plusieurs lignées leucémiques et son efficacité démontrée in vivo dans un modèle de xénogreffe de souris immunodéficientes. Enfin, l'administration d'un chélateur de fer associé à la VD chez un patient leucémique a permis de corriger les cytopénies et d'induire la différenciation des blastes. L'association d'un chélateur de fer à la VD constitue donc une nouvelle approche thérapeutique différenciante pour les LAM et son efficacité en association à la chimiothérapie doit être évaluée par une étude clinique à grande échelle.
Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00462511 |
Date | 17 February 2010 |
Creators | Callens, Céline |
Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
Language | French |
Detected Language | French |
Type | PhD thesis |
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