Die vorliegende Arbeit untersucht das individuelle Risiko der Entwicklung von Gallensteinen beim Menschen. Die Entstehung von Gallensteinen ist multifaktoriell, und das individuelle Risiko wird durch die Interaktionen von Umweltfaktoren und genetischen Risikofaktoren, so genannten LITH-Genen, bestimmt. Im Inzuchtmausmodell des Cholesterin-Gallensteinleidens wurden zuvor bereits eine Reihe muriner Lith-Gene identifiziert. Für den Menschen wurde jedoch bislang nur die D19H-Variante des ABCG8-Gens als humanes LITH-Gen bestätigt.
Um weitere humane LITH-Gene zu identifizieren, führten wir eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) zur Cholelithiasis in einer sorbischen Population durch. Das Studiendesign hatte zum Ziel, mithilfe der bereits validierten murinen Lith-Loci prädisponierende Genvarianten im humanen Genom zu identifizieren und in einer Kontrollkohorte zu replizieren. Für die komparative Analyse wurden Kandidatengene ausgewählt, die SNPs enthalten, welche in der GWAS eine Assoziation zu Gallensteinen aufweisen und sich in konkordanten murinen Genregionen befinden. Die potentiellen LITH-Gene wurden in einer zweiten unabhängigen Kontrollkohorte mit 184 Gallensteinträgern und 184 Kontrollpersonen weiter untersucht und unter Verwendung von repräsentativen SNPs mittels TaqMan-Methode genotypisiert.
Damit konnten wir drei repräsentative SNPs bestätigen und die Gene GAD2 (rs3781117, p = 0,051), KLF3 (rs337623, p = 0,021) und PTPN11 (rs7953150, p = 0,048) als humane LITH-Gene identifizieren. Des Weiteren wurden im Rahmen der GWAS in der sorbischen Population signifikante Assoziationen zu Alter (p < 0,0001), Geschlecht, Body Mass Index (p < 0,0001) und Anzahl der Schwangerschaften (p = 0,001) bestätigt.
In der in-silico-Analyse bezüglich einer funktionellen Konsequenz der SNPs konnten zwar keine statistisch signifikanten Zusammenhänge gezogen werden, jedoch wurden Risikoallele identifiziert, die zum individuellen Gesamtrisiko der Entwicklung von Gallensteinen beitragen. Die entsprechenden Schlüsselgene dieser Varianten könnten auf potentielle Moleküle für die innovative Prophylaxe, Diagnostik und Therapie des Gallensteinleidens bei genetisch prädisponierten Patienten hinweisen.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:32562 |
| Date | 19 December 2018 |
| Creators | Rathgeber geb. Mirzakhyl, Sheila |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
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| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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