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Análise de aspectos fenotípicos e funcionais de células CD8 positivas na infecção in vitro pelo vírus da imunodeficiências humana do tipo 1

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Previous issue date: 2014-11-18 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Células CD8+ participam do controle da infecção pelo HIV-1 através de atividades citolítica e supressora da replicação viral (não-citolítica). Contudo, durante a progressão da infeção, são observadas alterações em sua diferenciação e função. Várias razões para tal são postuladas, incluindo a suscetibilidade do próprio linfócito T CD8+ à infecção pelo HIV-1. Neste estudo, analisamos os efeitos da infecção in vitro pelo HIV-1 sobre o fenótipo de células CD8+. Comparado às culturas não-infectadas, observamos aumento de células CD8+ CD57+ e CD45RO+, bem como daquelas de estágio intermediário, enquanto a expressão de CD28 e o fenótipo naive diminuem, sem que haja aquisição do fenótipo efetor, padrão este mais evidente em culturas infectadas por vírus X4 que R5, e semelhante ao que é encontrado in vivo. A função da população expandida CD8+CD57+ foi avaliada e parece inibir a proliferação celular, e desse modo, a replicação viral. Nosso terceiro estudo objetivou analisar se a infecção produtiva de células CD8+ pelo HIV-1 afetaria resultados de ensaios de supressão viral in vitro. Nestes experimentos, utilizamos citocinas gc que apresentam-se alteradas na infecção pelo HIV-1, como IL-2, IL-7 e IL-15, e paradoxicalmente, IL-2 e IL-15 modulam ambos os papéis exercidos por células CD8+ na infecção: alvos e supressoras de replicação viral. Em parte, isto se explica pela cinética mais lenta do vítus nestas células, tornando-as reservatórios me potencial. Ainda, como células dendríticas (DC) produzem IL-15, avaliamos se esta citocina, endógena ou exógena, afetaria a susceptibilidade e atividade antiviral de células CD8+ frente ao HIV-1 em co-cultura com DC autólogas. De fato, IL-15 parece ser um importante estímulo para a atividade supressora de células CD8+ mesmo neste modelo mais fisiológico de replicação viral, embora também promova a infecção das mesmas células CD8+.
Esta infeção após contato com DC autólogas HIV-1-pulsadas pode ser explicada pela co-expressão de CD4 e CXCR4, provavelmente facilitada pela interação CD28/B7, já que células CD8+CD28+ apresentam maiores níveis de expressão destes receptores, bem como de produtividade do HIV-1. Portanto, terapias que utilizem as gc-cytokines IL-2 ou IL-15 devem levar em consideração não só a ativação de reservatórios de células CD4+, mas também de células CD8+. / CD8+ T cells contribute to con
trol HIV
-
1 infection via
cytotoxic
and non
-
lytic suppressor
activities.
However, during progression of disease, it is observed that CD8+ T cells
present
impairment
of differentiation and function.
Many reasons for this disturbance in the physiology
of CD8+
cells are discussed, including their own susceptibility to HIV
-
1 infection.
In this study,
we
analysed
the effects of
in vitro
HIV
-
1 infection on phenotype of CD8+ cells. Compared to
non
-
infected cultures, there was an increase of CD57+ and CD45RO+ CD8+
T
cells, with
diminished expression of
the
naïve
phe
notype. On the other hand, the activated/memory
as well
as the intermediary
subset
were augmented, without acquisition of the effector phenotype, a
pattern similar to
that observed
in vivo
, and
more clear
ly seen
in cultures infected by X4
than R5
virus. We then evaluated
in a second study
the function of the expanded CD8+CD57+ subset
. We
found that these cells were able to inhibit cell proliferation and
, thus,
viral replication. Our third
work was aimed to
investigate if productive infection of CD8+ T cells may affect the outcome of
suppressor assays
in vitro
. We
analysed
the effects of

c
-
cytokines altered during HIV
-
1
infection, like IL
-
2, IL
-
7 and IL
-
15
. P
aradoxically
,
IL
-
2 and IL
-
15 modulated both roles
of CD8+
T cells in HIV
-
1 infection: targets and suppressors of viral replication. This may in part be
explained by the slower kinetics of viral production by CD8+ T cells compared to CD4+ T cells,
what may make them potential virus reservoirs. Since virus
-
stimulated dendritic cells are able to
produce IL
-
15, which we demonstrated to promote productive HIV
-
1 infection of CD8+ T cells
as well as their non
-
cytolytic antiviral function, we also evaluated
in a fourth study
, the role of
endogenous and exogenous
IL
-
15 on X4 HIV
-
1 production in co
-
cultures with autologous DC.
Indeed, IL
-
15 seems to be an important stimulus for CD8+ antiviral activity, albeit it promotes
productive HIV
-
1 infection in DC/CD8+ co
-
cultures. Infection of CD8+ cells in contact to
autolog
ous DC could be explained by their co
-
expression of CD4 and CXCR4, probably
supported by CD28/B7 interaction, since
in our studies we found that
CD8+CD28+ cells
presented higher levels of
expression of
co
-
receptors and HIV
-
1 productivity than CD8+CD28
-
cel
ls. Thus, therapies using either

c
-
cytokines IL
-
2 or IL
-
15 in HIV
-
1 infection might consider
the activation not only of CD4+ T cells reservoirs, but
also
of CD8+ T cells

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/9106
Date January 2003
CreatorsSouza, Lúcia Renata Meireles de
ContributorsBongertz, Vera, Moraes, Maria do Carmo Leite de, Fernandez, José Carlos Couto, Castello Branco, Luiz Roberto Ribeiro
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguageEnglish
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Sourcereponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess

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