A radioimunoterapia (RIT) faz uso de anticorpos monoclonais conjugados com radionuclídeos emissores α ou β-, ambos para terapia. O tratamento baseia-se na irradiação e destruição do tumor, preservando os órgãos normais quanto ao excesso de radiação. Radionuclídeos emissores β- como 90Y, 131I, 177Lu e 188Re, são úteis para o desenvolvimento de radiofármacos terapêuticos e, quando associados a AcM como o Anti-CD20 são importantes principalmente para o tratamento de Linfomas Não Hodgkins (LNH). 188Re (Eβ- = 2,12 MeV; Eγ= 155 keV; t1/2 = 16,9 h) é um radionuclídeo atrativo para RIT. O Centro de Radiofarmácia do IPEN possui um projeto que visa a produção do radiofármaco 188Re-Anti-CD20. Com isso,este estudo foi proposto para avaliar a eficácia desta técnica de marcação para tratamento em termos compartimentais e dosimétricos. O objetivo deste trabalho consistiu na compararação da marcação do AcM anti-CD20 com 188Re com a marcação do anticorpo com 90Y, 131I, 177Lu e 99mTc (pelas suas características químicas similares) e 211At, 213Bi, 223Ra e 225Ac. Através do estudo de técnicas de marcação relatadas em literatura, foi proposto um modelo compartimental para avaliação de sua farmacocinética e estudos dosimétricos, de alto interesse para a terapia. A revisão de dados publicados na literatura, possibilitou demonstrar diferentes procedimentos de marcação, rendimentos de marcação, tempo de reação, impurezas e estudos de biodistribuição. O resultado do estudo mostra uma cinética favorável para o 188Re, pelas suas características físicas e químicas frente aos demais radionuclídeos avaliados. O estudo compartimental proposto descreve o metabolismo do 188Re-anti-CD20 através de um modelo compartimental mamilar, que pela sua análise farmacocinética, realizada em comparação aos produtos marcados com emissores β-: 131I-antiCD20, 177Lu-anti-CD20, o emissor γ 99mTc-anti-CD20 e o emissor α 211At-Anti-CD20, apresentou uma constante de eliminação de aproximadamente 0,05 horas-1 no sangue do animal. A avaliação dosimétrica do 188Re-Anti-CD20 foi realizada através de duas metodologias: pelo método de Monte Carlo e pelo uso de uma fonte pontual β- através da Fórmula de Loevinger via programa Excel. Através da Fórmula de Loevinger fez-se a validação do método de Monte Carlo para a dosimetria do 188Re-Anti-CD20 e dos demais produtos. As doses e as taxas de doses obtidas pelos dois métodos foram avaliadas em comparação à dosimetria do 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 e do 177Lu-Anti-CD20, obtidas pela mesma metodologia. O estudo de dose foi realizado utilizando modelos matemáticos considerando um camundongo nude de 25g, simulando diferentes tamanhos de tumor e diferentes formas de distribuição do produto dentro do animal. De acordo com os resultados obtidos, pela energia de emissão β-, 188Re-Anti-CD20 apresenta maior deposição de energia para tumores volumosos em relação aos demais produtos avaliados. Em uma simulação com 100% do produto captado pelo tumor, 89% da dose total manteve-se absorvida pelo tumor, preservando a integridade de ógãos críticos como coração (2%), pulmões (5%), coluna (4%), fígado (0,014%) e rins (0,0007%). Em uma simulação onde há uma biodistribuição do produto no organismo do animal, 38% da dose total é absorvida pelo tumor e >3% é absorvida pela coluna. Nessa situação mais próxima da realidade, a extrapolação dos dados para um humano de 70kg, mostrou que a dose absorvida no tumor corresponde a cerca de 33%; na coluna 7% e o coração receberia uma dose de 35% do total. A análise compartimental e dosimétrica apresentada neste trabalho, realizada através do uso de um modelo animal para o 188Re-Anti-CD20 mostra que o produto desenvolvido e apresentado em literatura é candidato promissor para a RIT. / The radioimmunotherapy (RIT) uses MAbs conjugated to radionuclides α or β- emitters, both for therapy. Your treatment is based on the irradiation and tumor destruction, preserving the normal organs as the excess radiation. Radionuclides β- emitters as 131I, 90Y, 188Re 177Lu and are useful for the development of therapeutic radiopharmaceuticals and, when coupled with MAb and Anti-CD20 it is important mainly for the treatment of non-Hodgkin\'s lymphomas (NHL). 188Re (Eβ- = 2.12 MeV; Eγ = 155 keV; t1/2 = 16.9 h) is an attractive radionuclide for RIT. However, 188Re can be obtained from a radionuclide generator of 188W/188Re, commercially available, making it convenient for use in research and for clinical routine. The CR of IPEN has a project aimed at the production of radiopharmaceutical 188Re-Anti-CD20, where the radionuclide can be obtained from a generator system 188W/188Re. With this proposed a study to assess the efficiency of this labeling technique for treatment in accordance compartmental and dosimetry. The objective of this study was to compare the marking of anti-CD20 MAb with 188Re with the marking of the antibody with 90Y, 131I, 177Lu and 99mTc (for their similar chemical characteristics) and 211At, 213Bi, 223Ra and 225Ac); through the study of labeling techniques reported in literature, the proposal of a compartmental model to evaluate its pharmacokinetic and dosimetric studies, high interest for therapy. The result of the study shows a favorable kinetics for 188Re, by their physical and chemical characteristics compared to the other evaluated radionuclides. The compartment proposed study describes the metabolism of 188Re-anti-CD20 through a compartment mammillary model, which by their pharmacokinetic analysis, performed compared to products emissores β- 131I-labeled antiCD20, 177Lu-anti-CD20, the γ emitter 99mTc-Anti-CD20 and emitter 211At-Anti-CD20 presented a elimination constant of approximately 0.05 hours-1 in the animal\'s blood. The dosimetric evaluation of 188Re-Anti-CD20 was performed using two methodologies: the Monte Carlo method and the use of a point source β- by Formula Loevinger by Excel program. In the Formula Loevinger, there was a validation of the Monte Carlo method for dosimetry of 188Re-Anti-CD20 and other products. The doses and dose rates obtained by the two methods were evaluated in comparison with 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 and 177Lu-Anti-CD20 dosimetry, obtained by the same methodology. The dose study was conducted using mathematical models considering a nude mouse 25 g, simulating different tumor sizes and different forms of distribution of the product within the animal. According to the results, the energy emission β-, 188Re-Anti-CD20 has a higher energy deposition for large tumors when compared to other products evaluated. In a simulation with 100% of the product uptake by tumor, 89% of the total dose remained absorbed by the tumor, while preserving the integrity of critical ógãos as heart (2%), lung (5%), column (4%), liver (0.014%) and kidneys (0.0007%). In a simulation where there is a biodistribution of the product in the animal organism, 38% of the total dose absorbed by the tumor and >3% is absorbed by the column. In this situation closer to reality, the extrapolation of the data for a 70kg human, showed that the absorbed dose to tumor corresponds to about 33%; In column 7% and the heart would receive a dose of 35% of the total. The compartmental analysis and dosimetric presented in this work, performed through use of an animal model for the 188Re-anti-CD20 shows that the product developed and presented in the literature is promising candidate for RIT.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-14032016-095417 |
| Date | 15 January 2016 |
| Creators | Kuramoto, Graciela Barrio |
| Contributors | Matsuda, Margareth Mie Nakamura, Osso Júnior, João Alberto |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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