Tecnécio-99m é o radionuclídeo mais utilizado em procedimentos para imagem diagnóstica na Medicina Nuclear, mais de 80 % dos radiofármacos são compostos marcados com 99mTc. 99mTc-DMSA(V) tem sido usado no diagnóstico de tumores de tecidos moles, cabeça e pescoço. Este radiofármaco tem uma alta especificidade para detecção de carcinoma medular de tireóide e metástase óssea em vários tipos de cânceres. Estudos de biodistribuição do 188Re-DMSA(V) tem mostrado que suas propriedades farmacocinéticas são similares ao do 99mTc-DMSA(V), então este agente poderia ser usado para terapia desses tumores. O objetivo desse trabalho é o desenvolvimento de métodos para marcação do DMSA(V) com 99mTc e 188Re. O 99mTc-DMSA(V) pode ser preparado por dois métodos. Um dos métodos é o método indireto, que é através do kit comercial de DMSA(III), ajustando-se o pH de 2,5 para ~8,5 com NaHCO3, que foi estudado e otimizado, apresentando bons rendimentos de marcação. O outro é o método direto, pelo preparo de um kit liofilizado de DMSA(V) pronto para marcação com 99mTc, sendo o método de interesse do trabalho pela maior praticidade no uso clínico. A formulação mais adequada do método direto foi: 1,71 mg de DMSA, 0,53 mg de SnCl2.2H2O e 0,83 mg de ácido ascórbico (pH 9). Marcando-se esse kit com 1 a 2 mL de 99mTc, com atividades de até 4736 MBq (128 mCi), e tempo instantâneo de reação, consegue-se rendimento de marcação maior que 95%. O kit liofilizado foi estável por até 6 meses e estudos de biodistribuição confirmaram a qualidade do DMSA (V) marcado com 99mTc usando este kit. O potencial de redução do Re é mais baixo do que do Tc, com isso as condições de preparação do 188Re-DMSA(V) são diferentes das usadas para o 99mTc-DMSA(V). O 188Re-DMSA(V) é preparado em meio ácido, com isso é possível utilizar o kit comercial de DMSA(III) para marcação com 99mTc, que apresenta pH 2,5, na preparação do 188Re- DMSA(V). Com este método conseguiu-se rendimentos de marcação superiores a 95%, com tempo de reação de 30 minutos à 100 ºC, utilizando no máximo 1 mL de 188ReO4 -. Outro método de preparação do 188Re-DMSA(V) também foi estudado, através de um kit líquido contendo 2,5 mg de DMSA, 1,00 mg de SnCl2.2H2O, 30 mg de oxalato de sódio e pH 5. Este kit marcado com 1 mL de 188ReO4 -, com 15 minutos de reação à temperatura ambiente apresentou rendimento de marcação de aproximadamente 91%. / Technetium-99m is the most useful radionuclide in diagnostic imaging procedures in Nuclear Medicine, more than 80 percent of radiopharmaceuticals are 99mTc-labeled compounds. 99mTc-DMSA(V) has been used for imaging of soft tissue, head and neck tumors. It shows a particularly high specificity for medullary thyroid carcinoma and bone metastases in a variety of cancers. Biodistribution studies of 188Re-DMSA(V) have shown that its general pharmacokinetic properties are similar to that of 99mTc-DMSA(V), so this agent could be used for targeted radiotherapy of these tumors. The aim of this work is the development of methods of labeling DMSA(V) with 99mTc and 188Re. 99mTc-DMSA(V) can be prepared by two methods. One of them is the indirect one, through the use of a commercial kit of DMSA (III), by adjusting the pH from 2.5 to ~8.5 with NaHCO3. This method was evaluated and optmized presenting high labeling yields. The other method is the direct one, through the preparation of a liophylised kit ready for labeling with 99mTc, being the method of interest of this work, due to the easy of its clinical use. The most adequate formulation of the kit was: 1.71mg of DMSA, 0.53mg of SnCl2.2H2O and 0.83 mg of ascorbic acid (pH 9). Labeling yields higher than 95% were achieved labeling this kit with 1 to 2 mL of 99mTc with activities up to 4736 MBq (128 mCi). The kit was stable up to 6 months and biodistribution studies confirmed the quality of the DMSA (V) labeled with 99mTc using this kit. The reduction potential of Re is lower than the one for Tc, so the labeling conditions of 188Re-DMSA(V) are diferent from the ones used for 99mTc- DMSA(V). 188Re-DMSA(V) is prepared in acid solution, that makes it possible to use the DMSA (III) comercial kit developed for labeling with 99mTc, prepared in pH 2.5, for labeling with 188Re. Labeling yields higher than 95% were achieved with this methodology, with a rection time of 30 minutes at 100oC using no more than 1 mL of 188ReO4 -. Another method of preparing 188Re-DMSA(V) was also evaluated, using a liquid kit containing 2.5mg of DMSA, 1.00mg of SnCl2.2H2O and 30mg of sodium oxalate at pH 5. This kit was labeled with 1 mL of 188ReO4 -, with 15 minutes of reaction at room temperature resulting in a labeling yield of about 91%.

A radioimunoterapia (RIT) faz uso de anticorpos monoclonais conjugados com radionuclídeos emissores α ou β-, ambos para terapia. O tratamento baseia-se na irradiação e destruição do tumor, preservando os órgãos normais quanto ao excesso de radiação. Radionuclídeos emissores β- como 90Y, 131I, 177Lu e 188Re, são úteis para o desenvolvimento de radiofármacos terapêuticos e, quando associados a AcM como o Anti-CD20 são importantes principalmente para o tratamento de Linfomas Não Hodgkins (LNH). 188Re (Eβ- = 2,12 MeV; Eγ= 155 keV; t1/2 = 16,9 h) é um radionuclídeo atrativo para RIT. O Centro de Radiofarmácia do IPEN possui um projeto que visa a produção do radiofármaco 188Re-Anti-CD20. Com isso,este estudo foi proposto para avaliar a eficácia desta técnica de marcação para tratamento em termos compartimentais e dosimétricos. O objetivo deste trabalho consistiu na compararação da marcação do AcM anti-CD20 com 188Re com a marcação do anticorpo com 90Y, 131I, 177Lu e 99mTc (pelas suas características químicas similares) e 211At, 213Bi, 223Ra e 225Ac. Através do estudo de técnicas de marcação relatadas em literatura, foi proposto um modelo compartimental para avaliação de sua farmacocinética e estudos dosimétricos, de alto interesse para a terapia. A revisão de dados publicados na literatura, possibilitou demonstrar diferentes procedimentos de marcação, rendimentos de marcação, tempo de reação, impurezas e estudos de biodistribuição. O resultado do estudo mostra uma cinética favorável para o 188Re, pelas suas características físicas e químicas frente aos demais radionuclídeos avaliados. O estudo compartimental proposto descreve o metabolismo do 188Re-anti-CD20 através de um modelo compartimental mamilar, que pela sua análise farmacocinética, realizada em comparação aos produtos marcados com emissores β-: 131I-antiCD20, 177Lu-anti-CD20, o emissor γ 99mTc-anti-CD20 e o emissor α 211At-Anti-CD20, apresentou uma constante de eliminação de aproximadamente 0,05 horas-1 no sangue do animal. A avaliação dosimétrica do 188Re-Anti-CD20 foi realizada através de duas metodologias: pelo método de Monte Carlo e pelo uso de uma fonte pontual β- através da Fórmula de Loevinger via programa Excel. Através da Fórmula de Loevinger fez-se a validação do método de Monte Carlo para a dosimetria do 188Re-Anti-CD20 e dos demais produtos. As doses e as taxas de doses obtidas pelos dois métodos foram avaliadas em comparação à dosimetria do 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 e do 177Lu-Anti-CD20, obtidas pela mesma metodologia. O estudo de dose foi realizado utilizando modelos matemáticos considerando um camundongo nude de 25g, simulando diferentes tamanhos de tumor e diferentes formas de distribuição do produto dentro do animal. De acordo com os resultados obtidos, pela energia de emissão β-, 188Re-Anti-CD20 apresenta maior deposição de energia para tumores volumosos em relação aos demais produtos avaliados. Em uma simulação com 100% do produto captado pelo tumor, 89% da dose total manteve-se absorvida pelo tumor, preservando a integridade de ógãos críticos como coração (2%), pulmões (5%), coluna (4%), fígado (0,014%) e rins (0,0007%). Em uma simulação onde há uma biodistribuição do produto no organismo do animal, 38% da dose total é absorvida pelo tumor e >3% é absorvida pela coluna. Nessa situação mais próxima da realidade, a extrapolação dos dados para um humano de 70kg, mostrou que a dose absorvida no tumor corresponde a cerca de 33%; na coluna 7% e o coração receberia uma dose de 35% do total. A análise compartimental e dosimétrica apresentada neste trabalho, realizada através do uso de um modelo animal para o 188Re-Anti-CD20 mostra que o produto desenvolvido e apresentado em literatura é candidato promissor para a RIT. / The radioimmunotherapy (RIT) uses MAbs conjugated to radionuclides α or β- emitters, both for therapy. Your treatment is based on the irradiation and tumor destruction, preserving the normal organs as the excess radiation. Radionuclides β- emitters as 131I, 90Y, 188Re 177Lu and are useful for the development of therapeutic radiopharmaceuticals and, when coupled with MAb and Anti-CD20 it is important mainly for the treatment of non-Hodgkin\'s lymphomas (NHL). 188Re (Eβ- = 2.12 MeV; Eγ = 155 keV; t1/2 = 16.9 h) is an attractive radionuclide for RIT. However, 188Re can be obtained from a radionuclide generator of 188W/188Re, commercially available, making it convenient for use in research and for clinical routine. The CR of IPEN has a project aimed at the production of radiopharmaceutical 188Re-Anti-CD20, where the radionuclide can be obtained from a generator system 188W/188Re. With this proposed a study to assess the efficiency of this labeling technique for treatment in accordance compartmental and dosimetry. The objective of this study was to compare the marking of anti-CD20 MAb with 188Re with the marking of the antibody with 90Y, 131I, 177Lu and 99mTc (for their similar chemical characteristics) and 211At, 213Bi, 223Ra and 225Ac); through the study of labeling techniques reported in literature, the proposal of a compartmental model to evaluate its pharmacokinetic and dosimetric studies, high interest for therapy. The result of the study shows a favorable kinetics for 188Re, by their physical and chemical characteristics compared to the other evaluated radionuclides. The compartment proposed study describes the metabolism of 188Re-anti-CD20 through a compartment mammillary model, which by their pharmacokinetic analysis, performed compared to products emissores β- 131I-labeled antiCD20, 177Lu-anti-CD20, the γ emitter 99mTc-Anti-CD20 and emitter 211At-Anti-CD20 presented a elimination constant of approximately 0.05 hours-1 in the animal\'s blood. The dosimetric evaluation of 188Re-Anti-CD20 was performed using two methodologies: the Monte Carlo method and the use of a point source β- by Formula Loevinger by Excel program. In the Formula Loevinger, there was a validation of the Monte Carlo method for dosimetry of 188Re-Anti-CD20 and other products. The doses and dose rates obtained by the two methods were evaluated in comparison with 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 and 177Lu-Anti-CD20 dosimetry, obtained by the same methodology. The dose study was conducted using mathematical models considering a nude mouse 25 g, simulating different tumor sizes and different forms of distribution of the product within the animal. According to the results, the energy emission β-, 188Re-Anti-CD20 has a higher energy deposition for large tumors when compared to other products evaluated. In a simulation with 100% of the product uptake by tumor, 89% of the total dose remained absorbed by the tumor, while preserving the integrity of critical ógãos as heart (2%), lung (5%), column (4%), liver (0.014%) and kidneys (0.0007%). In a simulation where there is a biodistribution of the product in the animal organism, 38% of the total dose absorbed by the tumor and >3% is absorbed by the column. In this situation closer to reality, the extrapolation of the data for a 70kg human, showed that the absorbed dose to tumor corresponds to about 33%; In column 7% and the heart would receive a dose of 35% of the total. The compartmental analysis and dosimetric presented in this work, performed through use of an animal model for the 188Re-anti-CD20 shows that the product developed and presented in the literature is promising candidate for RIT.

Tecnécio-99m é o radionuclídeo mais utilizado em procedimentos para imagem diagnóstica na Medicina Nuclear, mais de 80 % dos radiofármacos são compostos marcados com 99mTc. 99mTc-DMSA(V) tem sido usado no diagnóstico de tumores de tecidos moles, cabeça e pescoço. Este radiofármaco tem uma alta especificidade para detecção de carcinoma medular de tireóide e metástase óssea em vários tipos de cânceres. Estudos de biodistribuição do 188Re-DMSA(V) tem mostrado que suas propriedades farmacocinéticas são similares ao do 99mTc-DMSA(V), então este agente poderia ser usado para terapia desses tumores. O objetivo desse trabalho é o desenvolvimento de métodos para marcação do DMSA(V) com 99mTc e 188Re. O 99mTc-DMSA(V) pode ser preparado por dois métodos. Um dos métodos é o método indireto, que é através do kit comercial de DMSA(III), ajustando-se o pH de 2,5 para ~8,5 com NaHCO3, que foi estudado e otimizado, apresentando bons rendimentos de marcação. O outro é o método direto, pelo preparo de um kit liofilizado de DMSA(V) pronto para marcação com 99mTc, sendo o método de interesse do trabalho pela maior praticidade no uso clínico. A formulação mais adequada do método direto foi: 1,71 mg de DMSA, 0,53 mg de SnCl2.2H2O e 0,83 mg de ácido ascórbico (pH 9). Marcando-se esse kit com 1 a 2 mL de 99mTc, com atividades de até 4736 MBq (128 mCi), e tempo instantâneo de reação, consegue-se rendimento de marcação maior que 95%. O kit liofilizado foi estável por até 6 meses e estudos de biodistribuição confirmaram a qualidade do DMSA (V) marcado com 99mTc usando este kit. O potencial de redução do Re é mais baixo do que do Tc, com isso as condições de preparação do 188Re-DMSA(V) são diferentes das usadas para o 99mTc-DMSA(V). O 188Re-DMSA(V) é preparado em meio ácido, com isso é possível utilizar o kit comercial de DMSA(III) para marcação com 99mTc, que apresenta pH 2,5, na preparação do 188Re- DMSA(V). Com este método conseguiu-se rendimentos de marcação superiores a 95%, com tempo de reação de 30 minutos à 100 ºC, utilizando no máximo 1 mL de 188ReO4 -. Outro método de preparação do 188Re-DMSA(V) também foi estudado, através de um kit líquido contendo 2,5 mg de DMSA, 1,00 mg de SnCl2.2H2O, 30 mg de oxalato de sódio e pH 5. Este kit marcado com 1 mL de 188ReO4 -, com 15 minutos de reação à temperatura ambiente apresentou rendimento de marcação de aproximadamente 91%. / Technetium-99m is the most useful radionuclide in diagnostic imaging procedures in Nuclear Medicine, more than 80 percent of radiopharmaceuticals are 99mTc-labeled compounds. 99mTc-DMSA(V) has been used for imaging of soft tissue, head and neck tumors. It shows a particularly high specificity for medullary thyroid carcinoma and bone metastases in a variety of cancers. Biodistribution studies of 188Re-DMSA(V) have shown that its general pharmacokinetic properties are similar to that of 99mTc-DMSA(V), so this agent could be used for targeted radiotherapy of these tumors. The aim of this work is the development of methods of labeling DMSA(V) with 99mTc and 188Re. 99mTc-DMSA(V) can be prepared by two methods. One of them is the indirect one, through the use of a commercial kit of DMSA (III), by adjusting the pH from 2.5 to ~8.5 with NaHCO3. This method was evaluated and optmized presenting high labeling yields. The other method is the direct one, through the preparation of a liophylised kit ready for labeling with 99mTc, being the method of interest of this work, due to the easy of its clinical use. The most adequate formulation of the kit was: 1.71mg of DMSA, 0.53mg of SnCl2.2H2O and 0.83 mg of ascorbic acid (pH 9). Labeling yields higher than 95% were achieved labeling this kit with 1 to 2 mL of 99mTc with activities up to 4736 MBq (128 mCi). The kit was stable up to 6 months and biodistribution studies confirmed the quality of the DMSA (V) labeled with 99mTc using this kit. The reduction potential of Re is lower than the one for Tc, so the labeling conditions of 188Re-DMSA(V) are diferent from the ones used for 99mTc- DMSA(V). 188Re-DMSA(V) is prepared in acid solution, that makes it possible to use the DMSA (III) comercial kit developed for labeling with 99mTc, prepared in pH 2.5, for labeling with 188Re. Labeling yields higher than 95% were achieved with this methodology, with a rection time of 30 minutes at 100oC using no more than 1 mL of 188ReO4 -. Another method of preparing 188Re-DMSA(V) was also evaluated, using a liquid kit containing 2.5mg of DMSA, 1.00mg of SnCl2.2H2O and 30mg of sodium oxalate at pH 5. This kit was labeled with 1 mL of 188ReO4 -, with 15 minutes of reaction at room temperature resulting in a labeling yield of about 91%.

A radioimunoterapia (RIT) faz uso de anticorpos monoclonais conjugados com radionuclídeos emissores α ou β-, ambos para terapia. O tratamento baseia-se na irradiação e destruição do tumor, preservando os órgãos normais quanto ao excesso de radiação. Radionuclídeos emissores β- como 90Y, 131I, 177Lu e 188Re, são úteis para o desenvolvimento de radiofármacos terapêuticos e, quando associados a AcM como o Anti-CD20 são importantes principalmente para o tratamento de Linfomas Não Hodgkins (LNH). 188Re (Eβ- = 2,12 MeV; Eγ= 155 keV; t1/2 = 16,9 h) é um radionuclídeo atrativo para RIT. O Centro de Radiofarmácia do IPEN possui um projeto que visa a produção do radiofármaco 188Re-Anti-CD20. Com isso,este estudo foi proposto para avaliar a eficácia desta técnica de marcação para tratamento em termos compartimentais e dosimétricos. O objetivo deste trabalho consistiu na compararação da marcação do AcM anti-CD20 com 188Re com a marcação do anticorpo com 90Y, 131I, 177Lu e 99mTc (pelas suas características químicas similares) e 211At, 213Bi, 223Ra e 225Ac. Através do estudo de técnicas de marcação relatadas em literatura, foi proposto um modelo compartimental para avaliação de sua farmacocinética e estudos dosimétricos, de alto interesse para a terapia. A revisão de dados publicados na literatura, possibilitou demonstrar diferentes procedimentos de marcação, rendimentos de marcação, tempo de reação, impurezas e estudos de biodistribuição. O resultado do estudo mostra uma cinética favorável para o 188Re, pelas suas características físicas e químicas frente aos demais radionuclídeos avaliados. O estudo compartimental proposto descreve o metabolismo do 188Re-anti-CD20 através de um modelo compartimental mamilar, que pela sua análise farmacocinética, realizada em comparação aos produtos marcados com emissores β-: 131I-antiCD20, 177Lu-anti-CD20, o emissor γ 99mTc-anti-CD20 e o emissor α 211At-Anti-CD20, apresentou uma constante de eliminação de aproximadamente 0,05 horas-1 no sangue do animal. A avaliação dosimétrica do 188Re-Anti-CD20 foi realizada através de duas metodologias: pelo método de Monte Carlo e pelo uso de uma fonte pontual β- através da Fórmula de Loevinger via programa Excel. Através da Fórmula de Loevinger fez-se a validação do método de Monte Carlo para a dosimetria do 188Re-Anti-CD20 e dos demais produtos. As doses e as taxas de doses obtidas pelos dois métodos foram avaliadas em comparação à dosimetria do 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 e do 177Lu-Anti-CD20, obtidas pela mesma metodologia. O estudo de dose foi realizado utilizando modelos matemáticos considerando um camundongo nude de 25g, simulando diferentes tamanhos de tumor e diferentes formas de distribuição do produto dentro do animal. De acordo com os resultados obtidos, pela energia de emissão β-, 188Re-Anti-CD20 apresenta maior deposição de energia para tumores volumosos em relação aos demais produtos avaliados. Em uma simulação com 100% do produto captado pelo tumor, 89% da dose total manteve-se absorvida pelo tumor, preservando a integridade de ógãos críticos como coração (2%), pulmões (5%), coluna (4%), fígado (0,014%) e rins (0,0007%). Em uma simulação onde há uma biodistribuição do produto no organismo do animal, 38% da dose total é absorvida pelo tumor e >3% é absorvida pela coluna. Nessa situação mais próxima da realidade, a extrapolação dos dados para um humano de 70kg, mostrou que a dose absorvida no tumor corresponde a cerca de 33%; na coluna 7% e o coração receberia uma dose de 35% do total. A análise compartimental e dosimétrica apresentada neste trabalho, realizada através do uso de um modelo animal para o 188Re-Anti-CD20 mostra que o produto desenvolvido e apresentado em literatura é candidato promissor para a RIT. / The radioimmunotherapy (RIT) uses MAbs conjugated to radionuclides α or β- emitters, both for therapy. Your treatment is based on the irradiation and tumor destruction, preserving the normal organs as the excess radiation. Radionuclides β- emitters as 131I, 90Y, 188Re 177Lu and are useful for the development of therapeutic radiopharmaceuticals and, when coupled with MAb and Anti-CD20 it is important mainly for the treatment of non-Hodgkin\'s lymphomas (NHL). 188Re (Eβ- = 2.12 MeV; Eγ = 155 keV; t1/2 = 16.9 h) is an attractive radionuclide for RIT. However, 188Re can be obtained from a radionuclide generator of 188W/188Re, commercially available, making it convenient for use in research and for clinical routine. The CR of IPEN has a project aimed at the production of radiopharmaceutical 188Re-Anti-CD20, where the radionuclide can be obtained from a generator system 188W/188Re. With this proposed a study to assess the efficiency of this labeling technique for treatment in accordance compartmental and dosimetry. The objective of this study was to compare the marking of anti-CD20 MAb with 188Re with the marking of the antibody with 90Y, 131I, 177Lu and 99mTc (for their similar chemical characteristics) and 211At, 213Bi, 223Ra and 225Ac); through the study of labeling techniques reported in literature, the proposal of a compartmental model to evaluate its pharmacokinetic and dosimetric studies, high interest for therapy. The result of the study shows a favorable kinetics for 188Re, by their physical and chemical characteristics compared to the other evaluated radionuclides. The compartment proposed study describes the metabolism of 188Re-anti-CD20 through a compartment mammillary model, which by their pharmacokinetic analysis, performed compared to products emissores β- 131I-labeled antiCD20, 177Lu-anti-CD20, the γ emitter 99mTc-Anti-CD20 and emitter 211At-Anti-CD20 presented a elimination constant of approximately 0.05 hours-1 in the animal\'s blood. The dosimetric evaluation of 188Re-Anti-CD20 was performed using two methodologies: the Monte Carlo method and the use of a point source β- by Formula Loevinger by Excel program. In the Formula Loevinger, there was a validation of the Monte Carlo method for dosimetry of 188Re-Anti-CD20 and other products. The doses and dose rates obtained by the two methods were evaluated in comparison with 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 and 177Lu-Anti-CD20 dosimetry, obtained by the same methodology. The dose study was conducted using mathematical models considering a nude mouse 25 g, simulating different tumor sizes and different forms of distribution of the product within the animal. According to the results, the energy emission β-, 188Re-Anti-CD20 has a higher energy deposition for large tumors when compared to other products evaluated. In a simulation with 100% of the product uptake by tumor, 89% of the total dose remained absorbed by the tumor, while preserving the integrity of critical ógãos as heart (2%), lung (5%), column (4%), liver (0.014%) and kidneys (0.0007%). In a simulation where there is a biodistribution of the product in the animal organism, 38% of the total dose absorbed by the tumor and >3% is absorbed by the column. In this situation closer to reality, the extrapolation of the data for a 70kg human, showed that the absorbed dose to tumor corresponds to about 33%; In column 7% and the heart would receive a dose of 35% of the total. The compartmental analysis and dosimetric presented in this work, performed through use of an animal model for the 188Re-anti-CD20 shows that the product developed and presented in the literature is promising candidate for RIT.

Dentre os vários radioisótopos existentes, o 99mTc e o 188Re apresentam propriedades físicoquímicas bastante específicas que os qualificam para utilização em Medicina Nuclear nas áreas de diagnóstico e terapia, respectivamente. Além disso, estes radiofármacos podem ser distribuídos à classe médica sob a forma de sistemas geradores de 99Mo-99mTc e 188W-188Re, garantindo autonomia e praticidade em sua utilização. O presente projeto de mestrado tem por objetivo determinar a capacidade de alguns materiais adsorvedores para retenção de molibdênio e tungstênio, visando o preparo de sistemas geradores de 99Mo-99mTc e de 188W- 188Re com características adequadas para aplicação em Medicina Nuclear. Quantidades conhecidas, em massa, de molibdênio (Mo) e tungstênio (W) foram adicionadas às soluções carga previamente preparadas, com valores de pH ajustados entre 1 e 7, e estas por sua vez foram então percoladas ao longo de diferentes dispositivos contendo em seu interior alumina, resina ou composto de poli-zircônio também denominado PZC. As eluições foram realizadas com um intervalo de tempo de aproximadamente 24 horas entre uma outra para os sistemas geradores de 99Mo-99mTc e de cerca de 48 horas para os sistemas geradores de 188W-188Re em função da diferença da meia-vida física existente entre os elementos pai e filho envolvidos em ambas as reações. As amostras eluídas dos sistemas geradores contendo tanto 99mTc quanto 188Re foram submetidas a testes de controle de qualidade visando-se determinar o grau de pureza radionuclídica, radioquímica e química de cada uma delas, mas nenhuma contaminação significativa por 99Mo, 188W, tecnécio ou rênio nos estados coloidais assim como zircônio foi detectada tanto nas soluções carga eluídas quanto nas soluções extraídas com solução salina para qualquer valor de pH estudado. Os cartuchos comerciais de alumina do tipo Sep Pak Ácida retiveram de maneira mais eficiente o molibdênio presente nas soluções carga eluídas quando comparados aos demais dispositivos comerciais de retenção utilizados. Entretanto, quando esta comparação estende-se as colunas cromatográficas de alumina, conclui-se que o emprego da alumina ácida como adsorvedor é ainda mais eficaz do que a utilização dos cartuchos do tipo Sep Pak Ácida e da própria alumina calcinada convencional, porém ainda assim não supera a performance apresentada pelo PZC. Os experimentos realizados com tungstênio, os quais envolveram a utilização de cartuchos comerciais de retenção de Sep Pak Ácida, assim como o emprego de alumina sob as formas calcinada convencional e ácida, revelaram que a alumina ácida constitui o melhor material adsorvedor. Quanto ao pH das soluções carga, observou-se que este deve ser ajustado de modo a ser mantido sempre que possível por volta de 5 (pH ácido) para as soluções preparadas contendo molibdênio sob a forma não radioativa como carregador, enquanto que para as soluções carga preparadas com tungstênio o pH deve ser neutro. / Amongst some existing radioisotopes, 99mTc and 188Re present adequate physicalchemical properties for use in Nuclear Medicine in the areas of diagnosis and therapy, respectively. Moreover, these radioisotopes can be distributed to medical centers in the form of generator systems of 99Mo-99mTc and 188W-188Re, allowing autonomy and practicity in use. The objective of this work consists of determining the capacity of some adsorbent materials for retention of molibdenium and tungsten, aiming the optimization of generator systems of 99Mo- 99mTc and 188W-188Re with suitable characteristics for application in Nuclear Medicine. Known amounts, in mass, of molybdenum (Mo) and tungsten (W) were added to the loading solutions previously prepared, with values of pH adjusted between 1 and 7, and these were then percolated through different devices containing in its interior alumina, resin or poly-zirconium compound also known as PZC. The elutions were carried out within an interval of time of approximately 24 hours for the generator systems of 99Mo -99mTc and 48 hours for the generator systems of 188W-188Re due to the difference between the half-lives of radionuclides involved in the reactions. The eluted samples from both generator systems containing 99mTc or 188Re were submitted to quality control tests aiming to evaluate the radionuclidic, radiochemical and chemical purity, but no significant contamination for 99Mo, 188W, technetium or rhenium in the colloidal states and zirconium were detected in the eluted solutions and in the solutions extracted with saline solution for any value of pH studied. The commercial alumina cartridges known as Acid Sep Pak were more efficient in retaining the molybdenum in the loading solutions when compared with the others commercial retention devices employed. However, when this comparison extends to the chromatographic alumina columns, the use of acid alumina as adsorbent is more efficient when compared to the Acid Sep Pak cartridges and to calcinated alumina column but still does not overcome the performance shown by PZC. The experiments carried out with tungsten, which involved the use of commercial cartridges of Acid Sep Pak, as well as alumina in the calcinated and acid forms, showed that acid alumina was the best adsorbent material. Concerning the pH of the loading solutions, it was observed that it must be adjusted to 5 (acid) for the prepared solutions containing molybdenum, whereas for the loading solutions prepared with tungsten the pH must be neutral.

Dentre os vários radioisótopos existentes, o 99mTc e o 188Re apresentam propriedades físicoquímicas bastante específicas que os qualificam para utilização em Medicina Nuclear nas áreas de diagnóstico e terapia, respectivamente. Além disso, estes radiofármacos podem ser distribuídos à classe médica sob a forma de sistemas geradores de 99Mo-99mTc e 188W-188Re, garantindo autonomia e praticidade em sua utilização. O presente projeto de mestrado tem por objetivo determinar a capacidade de alguns materiais adsorvedores para retenção de molibdênio e tungstênio, visando o preparo de sistemas geradores de 99Mo-99mTc e de 188W- 188Re com características adequadas para aplicação em Medicina Nuclear. Quantidades conhecidas, em massa, de molibdênio (Mo) e tungstênio (W) foram adicionadas às soluções carga previamente preparadas, com valores de pH ajustados entre 1 e 7, e estas por sua vez foram então percoladas ao longo de diferentes dispositivos contendo em seu interior alumina, resina ou composto de poli-zircônio também denominado PZC. As eluições foram realizadas com um intervalo de tempo de aproximadamente 24 horas entre uma outra para os sistemas geradores de 99Mo-99mTc e de cerca de 48 horas para os sistemas geradores de 188W-188Re em função da diferença da meia-vida física existente entre os elementos pai e filho envolvidos em ambas as reações. As amostras eluídas dos sistemas geradores contendo tanto 99mTc quanto 188Re foram submetidas a testes de controle de qualidade visando-se determinar o grau de pureza radionuclídica, radioquímica e química de cada uma delas, mas nenhuma contaminação significativa por 99Mo, 188W, tecnécio ou rênio nos estados coloidais assim como zircônio foi detectada tanto nas soluções carga eluídas quanto nas soluções extraídas com solução salina para qualquer valor de pH estudado. Os cartuchos comerciais de alumina do tipo Sep Pak Ácida retiveram de maneira mais eficiente o molibdênio presente nas soluções carga eluídas quando comparados aos demais dispositivos comerciais de retenção utilizados. Entretanto, quando esta comparação estende-se as colunas cromatográficas de alumina, conclui-se que o emprego da alumina ácida como adsorvedor é ainda mais eficaz do que a utilização dos cartuchos do tipo Sep Pak Ácida e da própria alumina calcinada convencional, porém ainda assim não supera a performance apresentada pelo PZC. Os experimentos realizados com tungstênio, os quais envolveram a utilização de cartuchos comerciais de retenção de Sep Pak Ácida, assim como o emprego de alumina sob as formas calcinada convencional e ácida, revelaram que a alumina ácida constitui o melhor material adsorvedor. Quanto ao pH das soluções carga, observou-se que este deve ser ajustado de modo a ser mantido sempre que possível por volta de 5 (pH ácido) para as soluções preparadas contendo molibdênio sob a forma não radioativa como carregador, enquanto que para as soluções carga preparadas com tungstênio o pH deve ser neutro. / Amongst some existing radioisotopes, 99mTc and 188Re present adequate physicalchemical properties for use in Nuclear Medicine in the areas of diagnosis and therapy, respectively. Moreover, these radioisotopes can be distributed to medical centers in the form of generator systems of 99Mo-99mTc and 188W-188Re, allowing autonomy and practicity in use. The objective of this work consists of determining the capacity of some adsorbent materials for retention of molibdenium and tungsten, aiming the optimization of generator systems of 99Mo- 99mTc and 188W-188Re with suitable characteristics for application in Nuclear Medicine. Known amounts, in mass, of molybdenum (Mo) and tungsten (W) were added to the loading solutions previously prepared, with values of pH adjusted between 1 and 7, and these were then percolated through different devices containing in its interior alumina, resin or poly-zirconium compound also known as PZC. The elutions were carried out within an interval of time of approximately 24 hours for the generator systems of 99Mo -99mTc and 48 hours for the generator systems of 188W-188Re due to the difference between the half-lives of radionuclides involved in the reactions. The eluted samples from both generator systems containing 99mTc or 188Re were submitted to quality control tests aiming to evaluate the radionuclidic, radiochemical and chemical purity, but no significant contamination for 99Mo, 188W, technetium or rhenium in the colloidal states and zirconium were detected in the eluted solutions and in the solutions extracted with saline solution for any value of pH studied. The commercial alumina cartridges known as Acid Sep Pak were more efficient in retaining the molybdenum in the loading solutions when compared with the others commercial retention devices employed. However, when this comparison extends to the chromatographic alumina columns, the use of acid alumina as adsorbent is more efficient when compared to the Acid Sep Pak cartridges and to calcinated alumina column but still does not overcome the performance shown by PZC. The experiments carried out with tungsten, which involved the use of commercial cartridges of Acid Sep Pak, as well as alumina in the calcinated and acid forms, showed that acid alumina was the best adsorbent material. Concerning the pH of the loading solutions, it was observed that it must be adjusted to 5 (acid) for the prepared solutions containing molybdenum, whereas for the loading solutions prepared with tungsten the pH must be neutral.

Une nouvelle stratégie oncologique, basée sur l’intégration de la radiothérapie nanovectorisée et l’administration loco-régionale, a été évaluée pour le traitement et l’imagerie du glioblastome, le type le plus commun des tumeurs cérébrales primaires. Les dendrimères Gallic Acid-Triethylène Glycol (GATG) sont des nanovecteurs de choix pour délivrer simultanément l’agent thérapeutique (le radioisotope 188Re par son rayonnement béta a été retenu) et l’agent diagnostique (le gadolinium est un agent paramagnétique utilisé en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM)). Leur évaluation a été réalisée par administration locorégionale par stéréotaxie sur un modèle de rat F 98. Les données pharmaco-cinétiques ont été également obtenues après injection intraveineuse permettant d’apprécier les propriétés des différents dendrimères synthétisés. Leur apport en terme de confinement au site d’injection représente un avantage majeur de ce nouveau type de radiopharmaceutiques. / A new oncologic strategy, based on the integration of nanovectorized radiotherapy and locoregional delivery, was evaluated for the treatment and imaging of glioblastomas, the most common and lethal type of primary brain tumors. Gallic acidtriethylene glycol (GATG) dendrimers were the nanovectors of choice to deliver the radiotherapeutic 188Re and paramagnetic nuclei Gd3+, with a minimally invasive stereotactic injection, directly depositing the radiotherapeutic dose to the tumor site in a F98 rat glioma model. Intravenous injection was used to further investigate the pharmacokinetics, throughout body distribution and clearance profiles of these dendrimers. Molecular weight and architecture had an important role on the in vivo behavior of the dendrimers. Their use as nanovectors prevented the fast brain clearance of the radionuclide alone, and prolonged the confinement of the internal radiation at the tumor site.

A grande aplicação dos radiofármacos está em medicina nuclear diagnóstica representando 95% dos procedimentos realizados, porém, nos últimos anos, tem crescido consideravelmente a sua aplicação em procedimentos terapêuticos. Os radionuclídeos que emitem particulas ionizantes (α, β e elétrons Auger) são indicados para tratamento de tumores. Tumores malignos são responsáveis por aproximadamente 12% dos óbitos e representam a terceira causa de mortalidade no Brasil. O 188Re é um dos mais atrativos radioisótopos para uma variedade de aplicações terapêuticas em medicina nuclear, oncologia e intervenções cardiológicas, é totalmente favorável e conveniente pelo fato de que ele é livre de carregador e pode ser obtido de forma econômica na forma de um gerador de 188W/188Re, além de possuir uma meia-vida fisica de 16,9 horas e 100% de emissão de radiação β-. A partir da década de 2000 vêm sendo realizadas diversas investigações envolvendo marcações de moléculas com 188Re. Os tumores metastáticos são a forma mais comum de malignidade esquelética. Em casos metastáticos os principais objetivos do tratamento são a prevenção de fraturas patológicas e promover a sobrevida com o máximo de preservação de função permitindo que o paciente mantenha o máximo possível de mobilidade e controle da dor. O objetivo deste trabalho foi realizar a comparação das marcações de diversos fosfonatos (Metileno disfofonato de Sódio MDP, Ácido Etilenodiaminotetrametilenofosfônico EDTMP, e do diclorometilenobifosfonato de sódio - Clodronato) com 188Re para terapia de metastáses ósseas. Fosfonatos são inibidores da reabsorção óssea osteoclástica e são efetivos neste tratamento. As marcações do MDP, EDTMP e Clodronato com 188Re foram otimizadas utilizando como agente redutor o cloreto estanoso (SnCl2 2H2O) e como agente estabilizante o ácido ascórbico. As variáveis estudadas foram massa do ligante, massa do SnCl2.2H2O, massa do ácido ascórbico, tempo, pH e temperatura da reação. Os resultados mostraram que se obteve um excelente rendimento de marcação de 98% para o 188Re-MDP, de 83% para o 188Re-EDTMP e 85% para o 188Re-Clodronato. / The wide application of radiopharmaceuticals in nuclear medicine, representing 95% of procedures performed is in diagnosis, but in recent years, its application in therapeutic procedures has grown considerably. The radionuclides that emit ionizing particles (α, β, and Auger electrons) are indicated for the treatment of tumors. Malignant tumors account for approximately 12% of deaths and represent the third cause of mortality in Brazil. 188Re is one of the most attractive radioisotopes for a variety of therapeutic applications in nuclear medicine, oncology and cardiology interventions, is fully favorable and convenient because it is carrier free and can be obtained inexpensively in the form of a generator of 188W/188Re, and has a physical half-life of 16.9 hours and 100% of β-radiation emission. From the 2000s several investigations have been conducted involving molecules labeled with 188Re. Metastatic tumors are the most common form of malignancy in the skeleton. In metastatic cases the main goals of treatment are the prevention of pathological fractures and the promotion of survival with maximum preservation of function allowing the patient to maintain the greatest possible mobility and pain control. The objective of this study was to compare the labeling of various phosphonates (Sodium methylene diphosphonate - MDP, Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid - EDTMP, and sodium dichloromethylenediphosphonate - clodronate) with 188Re for bone metastases therapy. Phosphonates are inhibitors of osteoclastic bone resorption and are effective in treatment. The labeling of MDP, EDTMP and Clodronate with 188Re was optimized using stannous chloride (SnCl2·2H2O) as reducing agent, and ascorbic acid as stabilizing agent. The variables studied were the ligand mass, SnCl2.2H2O mass, mass of ascorbic acid, time, pH and temperature of the reaction. The results showed an excellent labeling yield of 98% for 188Re-MDP, 83% for 188Re-EDTMP and 85% for 188Re-Clodronate.

A grande aplicação dos radiofármacos está em medicina nuclear diagnóstica representando 95% dos procedimentos realizados, porém, nos últimos anos, tem crescido consideravelmente a sua aplicação em procedimentos terapêuticos. Os radionuclídeos que emitem particulas ionizantes (α, β e elétrons Auger) são indicados para tratamento de tumores. Tumores malignos são responsáveis por aproximadamente 12% dos óbitos e representam a terceira causa de mortalidade no Brasil. O 188Re é um dos mais atrativos radioisótopos para uma variedade de aplicações terapêuticas em medicina nuclear, oncologia e intervenções cardiológicas, é totalmente favorável e conveniente pelo fato de que ele é livre de carregador e pode ser obtido de forma econômica na forma de um gerador de 188W/188Re, além de possuir uma meia-vida fisica de 16,9 horas e 100% de emissão de radiação β-. A partir da década de 2000 vêm sendo realizadas diversas investigações envolvendo marcações de moléculas com 188Re. Os tumores metastáticos são a forma mais comum de malignidade esquelética. Em casos metastáticos os principais objetivos do tratamento são a prevenção de fraturas patológicas e promover a sobrevida com o máximo de preservação de função permitindo que o paciente mantenha o máximo possível de mobilidade e controle da dor. O objetivo deste trabalho foi realizar a comparação das marcações de diversos fosfonatos (Metileno disfofonato de Sódio MDP, Ácido Etilenodiaminotetrametilenofosfônico EDTMP, e do diclorometilenobifosfonato de sódio - Clodronato) com 188Re para terapia de metastáses ósseas. Fosfonatos são inibidores da reabsorção óssea osteoclástica e são efetivos neste tratamento. As marcações do MDP, EDTMP e Clodronato com 188Re foram otimizadas utilizando como agente redutor o cloreto estanoso (SnCl2 2H2O) e como agente estabilizante o ácido ascórbico. As variáveis estudadas foram massa do ligante, massa do SnCl2.2H2O, massa do ácido ascórbico, tempo, pH e temperatura da reação. Os resultados mostraram que se obteve um excelente rendimento de marcação de 98% para o 188Re-MDP, de 83% para o 188Re-EDTMP e 85% para o 188Re-Clodronato. / The wide application of radiopharmaceuticals in nuclear medicine, representing 95% of procedures performed is in diagnosis, but in recent years, its application in therapeutic procedures has grown considerably. The radionuclides that emit ionizing particles (α, β, and Auger electrons) are indicated for the treatment of tumors. Malignant tumors account for approximately 12% of deaths and represent the third cause of mortality in Brazil. 188Re is one of the most attractive radioisotopes for a variety of therapeutic applications in nuclear medicine, oncology and cardiology interventions, is fully favorable and convenient because it is carrier free and can be obtained inexpensively in the form of a generator of 188W/188Re, and has a physical half-life of 16.9 hours and 100% of β-radiation emission. From the 2000s several investigations have been conducted involving molecules labeled with 188Re. Metastatic tumors are the most common form of malignancy in the skeleton. In metastatic cases the main goals of treatment are the prevention of pathological fractures and the promotion of survival with maximum preservation of function allowing the patient to maintain the greatest possible mobility and pain control. The objective of this study was to compare the labeling of various phosphonates (Sodium methylene diphosphonate - MDP, Ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid - EDTMP, and sodium dichloromethylenediphosphonate - clodronate) with 188Re for bone metastases therapy. Phosphonates are inhibitors of osteoclastic bone resorption and are effective in treatment. The labeling of MDP, EDTMP and Clodronate with 188Re was optimized using stannous chloride (SnCl2·2H2O) as reducing agent, and ascorbic acid as stabilizing agent. The variables studied were the ligand mass, SnCl2.2H2O mass, mass of ascorbic acid, time, pH and temperature of the reaction. The results showed an excellent labeling yield of 98% for 188Re-MDP, 83% for 188Re-EDTMP and 85% for 188Re-Clodronate.

Le Carcinome Hépatocellulaire a une incidence mondiale élevée et est associé à un mauvais pronostic. Les traitements curatifs existants ne sont applicables qu’à une minorité de patients. La radiothérapie sélective interne (SIRT) est un traitement palliatif de plus en plus utilisé. Elle consiste à l’injection sélective intra-tumorale de microsphères d’yttrium-90 par infusion intra-artérielle, et repose sur deux étapes : une étape pré-thérapeutique de simulation du traitement avec l’injection de macroagrégats d’albumines marqués au 99mTc et le traitement en lui-même. Cependant les caractéristiques de ces deux vecteurs diffèrent et peuvent conduire à des variations de biodistribution et à une dosimétrie approximative. Ce travail a pour but de développer un vecteur radiothéranostique unique pour la SIRT : les microparticules à base d’amidon (SBMP), afin de pallier aux différents problèmes rencontrés en clinique. L’optimisation du radiomarquage par le 68Ga et le 188Re sous forme de kits lyophilisés prêts-à-l’emploi, a permis d’obtenir une pureté radiochimique > 98 % et > 95 % respectivement. Une étude préliminaire par imagerie TEP/TDM in vivo chez le rat, suite à l’injection intraartérielle des 68Ga-SBMP a montré une biodistribution spécifique des microparticules avec plus de 95 % de l’activité retrouvée dans le foie et plus particulièrement dans les tumeurs. Les SBMP offrent plusieurs avantages répondant à différents problèmes actuels et constituent un agent théranostique prometteur pour la SIRT. Une présentation de la SIRT, des différentes microparticules en développement pour la SIRT et des modèles animaux de tumeur hépatique existants seront également développées dans ce travail. / The Hepatocellular Carcinoma has a high incidence worldwide and is associated with a bad prognostic. The existing curative treatments can only be apply in a minority of cases. The selective internal radiation therapy (SIRT) is a palliative treatment that is increasingly used. This technique is define by the selective intratumoral injection of yttrium-90microspheres via intra-arterial infusion. It involves two steps : a pre-therapeutic one for treatment simulation purpose with the injection of serum albumin macroaggregates radiolabeled with 99mTc and the treatment itself. However the characteristics of these two vectors are different and can lead to variations in biodistribution and approximate dosimetry. This works aims to develop a unique radiotheranostic vector for the SIRT: the starch-basedmicroparticles (SBMP), in order to overcome the different currents clinical problems. The optimization of the radiolabeling by the 68Ga and the 188Re in the form of ready-to-use radiolabeling kits allowed to obtain a radiochemical purity > 98 % and > 95 % respectively. A preliminary in vivo study by PET/CT imaging in rat, following the intra-arterial injection of 68Ga-SBMP displayed a specific biodistribution of the microparticles with more than 95 % of the activity found in the liver and mostly in the tumors. The SBMP offer several advantages that answer different current issues and area promising theranostic agent for the SIRT. A presentation of the SIRT, the different microparticles in development and the existing animal models of hepatic tumor will also be developed in this work.