L'inactivation du système MMR (mismatch repair) favorise un processus oncogénique d'instabilité des microsatellites du génome (MSI). Au cours de ma thèse, j'ai étudié d'une part le rôle de l'azathioprine (Aza) dans l'induction de tumeurs MSI chez la souris. Des études épidémiologiques avaient rapporté une corrélation entre l'émergence de cancers MSI tardifs chez l'homme, et la prise au long cours de cet immunosuppresseur dont la cytotoxicité in vitro est médiée par l'activité MMR. Dans une étude dose-réponse, j'ai observé l'émergence de rares lymphomes MSI de survenue tardive chez la souris de génotype sauvage traitée par l'Aza, mais pas par la ciclosporine (autre immunosuppresseur utilisé en comparaison). Ces résultats permettent d'établir in vivo que l'Aza est un facteur de risque pour l'émergence de tumeurs MSI lors d'une exposition prolongée. D'autre part, je me suis intéressée au syndrome CMMRD (constitutional MMR deficiency), une prédisposition majeure et rare, aux cancers MSI. Les patients atteints étant porteurs de mutations germinales bialléliques d'un gène MMR, le diagnostic repose sur le génotypage constitutionnel, une méthode non-contributive quand un variant de signification inconnue est détecté (30% patients). Dans ce contexte, j'ai développé une méthode d'aide au dépistage de ce syndrome chez les sujets à risque, l'hypothèse étant que 2 caractéristiques fonctionnelles des cellules tumorales MMR-déficientes, le phénotype MSI et la tolérance aux agents génotoxiques tels que l'Aza, pouvaient être objectivées dans les tissus sains des patients CMMRD. Mes travaux proposent un test diagnostique sensible et spécifique qui répond aux limites de l'analyse génétique. / Inactivation of the MMR (mismatch repair) system promotes the oncogenic process of microsatellite instability (MSI). During my PhD, I firstly investigated the role of azathioprine (Aza) in the induction of MSI tumors in mice. Epidemiological studies reported a correlation between the occurrence of late MSI cancers in humans and long-term treatment with this immunosuppressant whose cytotoxicity was shown in vitro to be mediated by MMR activity. Using a dose-response study, I observed the occurrence of rare late-onset MSI lymphomas in wild-type mice treated with Aza, but not with ciclosporin (another immunosuppressant used for comparison). These results established in vivo that long-term Aza exposure is a risk factor for the emergence of MSI tumors. Secondly, I was interested in the CMMRD syndrome (constitutional MMR deficiency), a major and rare predisposition to MSI cancers. Since CMMRD patients are carriers of biallelic germline mutations of a MMR gene, diagnosis is based on constitutional genotyping, a method that was found non-contributory when a variant of unknown significance is detected (30% patients). In this context, I developed a complementary approach for the detection of this syndrome in at-risk patients, based on the hypothesis that two functional features of MMR-deficient tumor cells, i.e. the MSI phenotype and the tolerance to genotoxic agents such as Aza, can be demonstrated in non-neoplastic tissues of CMMRD patients. We provided a sensitive and specific method that may constitute a valuable tool when diagnosis of CMMRD could not be confirmed by genetic testing.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA066565 |
| Date | 20 October 2014 |
| Creators | Bodo, Sahra |
| Contributors | Paris 6, Muleris, Martine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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