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Previous issue date: 2016-02-26 / The use of plants for medicinal purposes is one of the oldest forms of medical practice
of mankind, emphasizing the alkaloids because they present rich structural and
pharmacological properties extensive variety.
The drug design is aided by computer based strategies based on linkers or target. When
developing new compounds, the structure-based techniques, such as docking, can be
applied to study of certain receptor and its corresponding ligand, evaluating bindingprotein
interactions. Whereas in the ligand-based methods, a database of known ligands
is used, looking for ways to evaluate parameters (molecular descriptors) that can assist
in the development of compounds with higher power.
This study aimed to perform in silico studies to investigate drug-target interactions with
alkaloids derived from natural products and their analogues with relevant
pharmacological activity. Different molecular descriptors and methodologies were used
in the studies developed.
In chapter 2, the interaction of alkaloid bisindolic caulerpine (CLP) was evaluated with
the enzyme involved in Alzheimer's disease (AD) monoamine oxidase B (MAO-B), and
a database with 109 analogs. It was possible to observe a chemical parameter of
inhibition of PLC analogues where the replacement of the radicals must be asymmetric
with different polarity. The studies based on the linker and the structure associated with
the classification drug-like chemical skeleton suggest that the PLC has potential use in
the treatment of AD.
In chapter 3, 8 alkaloids isolated Cissampelos sympodialis and 101 derivatives, had
their inhibitory potential against enzyme (BACE, GSK-3β and MAO-A) involved in
degenerative diseases assessed by in silico methods. consensual analysis showed
affinity alkaloids bisbenzilisoquinolinics by BACE, incluindos the roraimine natural
alkaloids and simpodialine-β-N-oxide, supporting interest in investigating this skeleton
as an antagonist of this enzyme.
In Chapter 4 we evaluated the multi-target potential of 148 aphorphinics alkaloids
Annonaceae against Leishmania donovani. Six were selected enzymes of this neglected
disease for theoretical study, which was associated with experimental four alkaloids
available data and integrating the bank, which had pIC50 value inferior to 5.26. The
xyloguyelline alkaloid was named as a potential multi-agent target, demonstrating
activity against 5 of 6 enzymes evaluated, likely to activity of over 60%.
fragment descriptors were used to create model-based binder in a parallel approach
with molecular docking to predict the cytotoxic and against topoisomerase II activity
azaphenantrene alkaloids in chapter 5. The cytotoxic activity of this skeleton alkaloids
are well described in the literature, molecules having activity against several tumor cell
lines. The IMB 6 analog and 23 IMB showed interesting activity and selectivity, with
MolDock energy similar to liriodenine composed characterized by potent anti-tumor
action, but with high toxicity.
Important structural information is provided by spectroscopy nuclear magnetic
resonance (NMR), and Chapter 6 aimed to discuss the importance of this technique for
generating molecular descriptors. Studies that applied successfully in drug design NMR
descriptors assisted by computer are described and several QSAR and QSPR having
as support data chemical shifts. / A utilização de plantas com fins medicinais é uma das mais antigas formas de prática
medicinal da humanidade, enfatizando os alcaloides, por apresentarem rica variedade
estrutural e extensa propriedade farmacológica.
O desenho de drogas auxiliado pelo computador é fundamentado em estratégias
baseadas nos ligantes ou no alvo. No desenvolvimento de novos compostos, técnicas
baseadas na estrutura, como o docking, podem ser aplicadas no estudo de um
determinado receptor e seu respectivo ligante, avaliando as interações ligante-proteína.
Ao passo que nos métodos baseados no ligante, um banco de ligantes conhecidos é
utilizado, buscando modos de avaliar parâmetros (descritores moleculares) que
possam auxiliar no desenvolvimento de compostos com maior potência.
Este estudo teve como objetivo realizar estudos in silico para investigar interações
fármaco-alvo com alcaloides oriundos de produtos naturais, e respectivos análogos,
com relevante atividade farmacológica. Diferentes descritores moleculares e
metodologias foram utilizadas nos estudos desenvolvidos.
No capítulo 2, foi avaliado a interação do alcaloide bisindolico caulerpina (CLP) com a
enzima envolvida na doença de Alzheimer (DA) monoamina oxidase B (MAO-B), além
de um banco com 109 análogos. Foi possível observar um parâmetro químico de
inibição dos análogos da CLP, onde a substituição dos radicais deve ser assimétrica
com polaridade distinta. Os estudos dos baseados no ligante e na estrutura, associado
à classificação drug-like, sugerem que o esqueleto químico da CLP tem potencial uso
no tratamento da DA.
No capítulo 3, 8 alcaloides isolados de Cissampelos sympodialis e 101 derivados,
tiveram seu potencial inibitório contra enzimas (BACE, GSK-3β e MAO-A) envolvidas
em doenças degenerativas avaliado por metodologias in silico. Análise consensual
demonstrou afinidade de alcaloides bisbenzilisoquinolínicos pela BACE, incluindos os
alcaloides naturais roraimina e simpodialina- β-N-oxide, suportando interesse em
investigar este esqueleto como antagonista desta enzima.
No capítulo 4 foi avaliado o potencial multi-target de 148 alcaloides aporfinicos de
Annonaceae contra Leishmania donovani. Foram utilizadas seis enzimas desta doença
negligenciada para o estudo teórico, que foi associado com dados experimentais de
quatro alcaloides disponíveis e que integram o banco, que apresentaram valor pIC50
inferior a 5.26. O alcaloide xyloguyellina foi apontado como potencial agente multitarget,
demonstrando atividade contra 5 das 6 enzimas avaliadas, com probabilidade
de atividade superior a 60%.
Descritores de fragmento foram utilizados para criar modelo baseado no ligante em
uma abordagem paralela com docking molecular, para predizer a atividade citotóxica e
contra topoisomerase II de azafenantreno alcaloides, no capítulo 5. A atividade
citotóxica deste esqueleto de alcaloides está bem descrita na literatura, com diversas
moléculas apresentando atividade contra linhagens de células tumorais. Os análogos
IMB 6 e IMB 23 apresentaram interessante atividade e com seletividade, apresentando
energia MolDock similar à liriodenina, composto caracterizado por potente ação
antitumoral, porém com elevada toxicidade.
Importantes informações estruturais são fornecidas pela espectroscopia de
ressonância magnética nuclear (RMN), sendo o capítulo 6 destinado a discorrer sobre
a importância desta técnica para geração de descritores moleculares. Estudos que
aplicaram com sucesso descritores RMN em design de drogas assistida pelo
computador encontram-se descritos, além de diversos estudos de QSAR e QSPR tendo
como amparo dados de deslocamentos químicos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/9516 |
| Date | 26 February 2016 |
| Creators | Lorenzo, Vitor Prates |
| Contributors | Scotti, Marcus Tullius, Barbosa Filho, José Maria |
| Publisher | Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, UFPB, Brasil, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -3526991091727869, 600, 600, 600, 1949513326075358303, 700814650651154363 |
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