Orientador : Prof. Dr. Roberto Pontarolo / Co-orientador : Prof. Dr. Bonald C. Figueiredo / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 06/06/2011 / Bibliografia: fls. 101-110 / Área de concentração: Análises Clínicas / Resumo: Introdução. A incidência do tumor de córtex adrenal (TCA) é marcadamente alta no Estado do Paraná, onde mais de 95% dos pacientes herdaram a mutação germinativa R337H TP53 de um dos pais. O desconhecimento da existência da mutação impede uma ação preventiva contra o TCA avançado, assim como a falta de dados sobre o risco para outros tipos de câncer em crianças e adultos dificulta o planejamento epidemiológico e o aconselhamento genético. O presente trabalho foi proposto com o objetivo de esclarecer estes questionamentos. Métodos: Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa em seres humanos do Hospital de Clínicas da UFPR, do Hospital Pequeno Príncipe e pela CONEP em 2005 e em 2009 (com novos objetivos). Foram coletadas amostras de sangue periférico para a identificação da mutação R337H TP53 por meio da técnica de PCRRFLP. A confirmação da mutação foi feita por meio do sequenciamento do exon 10 do gene TP53 e pelo achado da mesma mutação em outras pessoas da família. O acompanhamento ambulatorial das crianças com a mutação R337H se baseou nos exames periódicos médicos, em ecografias abdominais e concentrações plasmáticas de hormônios adrenocorticais. Os resultados preliminares de heredogramas das famílias com a mutação R337H revelaram casos de carcinoma de plexo coroide (CPC) com a mutação, o que motivou a pesquisa para esclarecer se há incidência aumentada de CPC no Paraná. Resultados: De dezembro de 2005 a março de 2010, 171.649 RN, de um total de 180.000, participaram do rastreamento da mutação R337H TP53. Foram identificados 461 RN (0,27%) com a mutação. Dezenove casos de TCA foram diagnosticados no grupo de RN (n=13) ou no grupo de parentes abaixo de 15 anos de idade (n=6) durante esta coorte. Além disso, 34 casos de TCA foram revelados (31 crianças e 3 adultos) no histórico sobre câncer das famílias avaliadas (n=343 famílias). Das crianças que participaram do protocolo de vigilância ambulatorial, oito (2,4%) desenvolveram o TCA. Das crianças restantes portadoras da mutação e que não participaram do protocolo de vigilância, nove (2,5%) desenvolveram o TCA. As crianças com diagnóstico de TCA a partir do protocolo de vigilância ambulatorial apresentaram média de tamanho de tumores estatisticamente menor (apenas no estadio I) do que as que não participaram do protocolo (7 casos nos estadios II ou III, incluindo um óbito). Em 63,3% (14/22) dos pacientes com CPC foi identificada a mutação R337H. Ao contrário, dos 100% de LOH identificado em casos de TCA, o mesmo percentual não aconteceu nos casos de CPC. Conclusões. Este estudo demonstra a viabilidade do rastreamento neonatal para a detecção da mutação R337H e tratamento precoce de crianças com TCA, o que sugere que tal procedimento deveria ser incluído no Programa de Triagem Neonatal existente nos Estados brasileiros com uma frequência da mutação semelhante à da população do Paraná (1/371). Esta mutação é responsável por mais de 60% dos casos de CPC, sugerindo uma incidência pelo menos duas vezes maior desta neoplasia no Estado do Paraná do que em outras regiões onde não ocorre a mutação R337H. / Abstract: Introduction. The incidence of adrenocortical tumor (ACT) is remarkably high in Parana State (Southern Brazil), where over 95% of patients inherited the germline R337H TP53 mutation from a parent. Lack of knowledge about the mutation prevents a preventive action against advanced ACT. Likewise, lack of data on the risk for other types of cancer in children hamper the epidemiological monitoring and genetic counsling. This study was proposed to clarify these questions. Methods. This study was approved by the Ethics Committee for Research in Humans from the Hospital de Clínicas from UFPR, from the Pequeno Príncipe Hospital, and by CONEP in 2005 and 2009 (with new goals). Peripheral blood samples were collected for DNA analysis of the R337H mutation of the TP53 gene using the PCR-RFLP assay. Confirmation of the mutation was performed by sequencing of the TP53 exon 10 and by the identification of the same mutation in other family members. Outpatient Children with the R337H mutation was based on periodic medical examination, abdominal ultrasound and plasma concentrations of adrenocortical hormones. Preliminary analysis of the pedigrees of the families revealed cases of choroid plexus carcinoma (CPC) with the mutation and encouraged further study to verify whether there is increased incidence of CPC in Paraná state. Results. From December 2005 to March 2010, 171.649 newborns from a total of 180.000 were recruited for the screening of the R337H TP53 mutation. We identified 461 infants (0.27%) with this mutation. Nineteen cases of ACT were diagnosed in the group of newborns (n = 13) or in the group of relatives under 15 years of age (n = 6) in this cohort. In addition, 34 cases of ACT (31 children and 3 adults) were identified through the family history of cancer (n=353 families). Of the newborns who have participated of the surveillance program, eight (2.4%) developed TCA. Of the remaining newborns with the mutation who were not in the surveillance program, nine (2.5%) developed ACT. Children diagnosed with ACT through the surveillance program presented tumors with average size statistically smaller (only stage I) than those who did not attend the surveillance program (7 cases in stages II or III, including one deceased child). In 63.3% (14/22) of the patients with CPC was identified the germline R337H mutation. Unlike the ACT with 100% LOH, a lower percentage of LOH was found in CPC. Conclusions. This study demonstrates the feasibility of the neonatal screening to detect and treat precociously the ACT from children with the R337H mutation, suggesting that the neonatal screening for the R337H mutation should be included in the neonatal screening program in the Brazilian states with a similar frequency of mutation found in Paraná state (1/371). This mutation is responsible for more than 60% of the CPC cases in children, suggesting an incidence at least twice higher in Paraná than in other regions without the mutation R337H.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace.c3sl.ufpr.br:1884/30438 |
| Date | January 2011 |
| Creators | Piovezan, Gislaine Custodio |
| Contributors | Pontarolo, Roberto, 1954-, Figueiredo, Bonald Cavalcante de, 1957-, Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências da Saúde. Curso de Especialização em Ciências Farmacêuticas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 157f. : il. [algumas color.], grafs., tabs., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPR, instname:Universidade Federal do Paraná, instacron:UFPR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Disponível em formato digital |
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