Orientadores: Christine Hackel, Juergen K. V. Reichardt, Maricilda P. Mello / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-10T00:27:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2006 / Resumo: O hormônio androgênico di-hidrotestosterona (DHT) possui fundamental
importância na diferenciação sexual masculina e no desenvolvimento e manutenção da próstata. Duas enzimas atuam diretamente na concentração deste andrógeno nas células: 1) com uma função anabólica, a enzima 5α-redutase tipo 2 (gene SRD5A2) é responsável pela síntese de DHT ao converter testosterona (T) em 5α-di-hidrotestosterona e 2) com uma função catabólica, a enzima 3β- hidroxi desydrogenase/Δ5-Δ4-isomerase de esteróides tipo 2 (gene HSD3B2) é responsável pela degradação do DHT, além de contribuir para síntese indireta de testosterona por uma via anabólica. Isto exposto, cenários distintos se apresentam considerando as atividades deficientes dessas enzimas: i) a deficiência congênita da enzima 5a-redutase tipo 2 conduz a uma forma específica de pseudohermafroditismo masculino (PHM) no qual a conversão de T em DHT está nula ou defeituosa, inviabilizando a virilização normal da genitália externa em indivíduos com cariótipo 46,XY e ii) em razão das propriedades bifuncionais da enzima 3β-HSD2, tanto na via de síntese quanto de degradação de andrógenos, sua deficiência congênita pode conduzir a quadros clínicos distintos de ambigüidade genital. No adulto, mutações somáticas que afetem sua atividade enzimática podem contribuir para a manifestação do câncer de próstata, pelo acúmulo do DHT. O presente trabalho aborda as duas enzimas esteroidogênicas envolvidas com o metabolismo da DHT, buscando caracterizar mutações germinativas e/ou somáticas que conduzem a deficiências enzimáticas relacionadas a diferentes condições clínicas. Com relação à deficiência em 5a-redutase tipo 2, investigou-se a presença de mutações germinativas no gene SRD5A2 em amostras de DNA 20 pacientes de sexo genético masculino com suspeita de deficiência em 5α-redutase tipo 2, pertencentes a 18 famílias brasileiras, por meio de sequenciamento direto dos produtos de PCR dos cinco exons do gene e de suas regiões flanqueadoras. Foram identificadas alterações moleculares em 18 desses pacientes, compreendendo tanto mutações não anteriormente referidas na literatura (G158R, del642T, 217_218insC e IVS3+1G>A), como mutações recorrentes já descritas em outros grupos étnicos ou em indivíduos de outras regiões geográficas. Os resultados detalhados, bem como a discussão, acham-se apresentados no Capítulo III.1, sob a forma de
artigo publicado. (...continua) / Abstract: The androgenic hormone dihydrotestosterone (DHT) has fundamental relevance in normal male sexual differentiation and in prostate development and maintenance. Two enzymes act directly on the regulation of DHT concentration at cellular level: 1) with an anabolic function the steroid 5α-reductase type 2 enzyme (SRD5A2 gene) leads to DHT synthesis by converting testosterone (T) in 5α-dihydrotestosterone and 2) with a catabolic pathway the 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ5-Δ4-isomerase type 2 enzyme (HSD3B2 gene) is responsible for DHT degradation, besides contributing to indirect synthesis of testosterone in an anabolic pathway. Thus, different scenarios can be considered regarding the deficiencies in the activities of these enzymes: i) congenital steroid 5α-reductase type 2 enzyme deficiency leads to a specific form of male pseudohermaphroditism (MPH), where the conversion of T into DHT is defective or inexistent, preventing normal virilization of the external genitalia in individuals with a 46,XY karyotype; and ii) due to the bi-functional properties of the 3β-HSD2 enzyme, either at synthetic or degradation androgen pathways, its congenital deficiency can lead to distinct manifestations of genital ambiguity. Furthermore, in the adult, somatic mutations that affect 3β-HSD2 enzymatic activities could contribute to prostate cancer manifestation, due to DHT accumulation. The present work approaches these two steroidogenic enzymes involved with the DHT metabolism, aiming to characterize germinal and/or somatic mutations leading to enzymatic deficiencies related to different clinical conditions. Concerning the steroid 5α- reductase type 2 deficiency, we screened for germinal mutations on SRD5A2 gene in DNA samples of 20 patients from 18 Brazilian families with suspected SRD5A2 deficiency, by directly sequencing of the PCR products from the five exons and flanking regions of the gene. Molecular alterations were detected in 18 of these patients, comprising either mutations not previously reported in the literature (G158R, del642T, 217_218insC e IVS3+1G>A) as well as recurring mutations already described in other ethnical groups or in individuals from other geographical regions. The detailed results and corresponding discussion are presented at Chapter III.1, as a published paper. (¿to be continued) / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unicamp.br:REPOSIP/316603 |
| Date | 02 March 1106 |
| Creators | Ferraz, Lucio Fabio Caldas |
| Contributors | UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS, Reichardt, Juergen Kurt Victor, Mello, Maricilda Palandi de, Hackel, Christine, 1955-2013, Carvalho, Hernandes Faustino de, Maciel-Guerra, Andreia Trevas, Faria, Antonia Paula Marques de, Cerutti, Janete Maria |
| Publisher | [s.n.], Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Biologia, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia Molecular |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 172p. : il., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da Unicamp, instname:Universidade Estadual de Campinas, instacron:UNICAMP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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