Contexte : Les désordres congénitaux de la glycosylation (CDGs) sont des maladies rares dues à des mutations dans des gènes codant pour des protéines de la biosynthèse des glycoconjugués. Les CDGs présentent avec des glycoprotéines sériques hypoglycosylées avec un spectre clinique large. Le diagnostic moléculaire des CDG est important dans le cadre du diagnostic prénatal et du développement de stratégies thérapeutiques. Objectif : Déterminer les mutations causales dans une cohorte de cas suspects de CDG. Deux cas ont fait l’objet d’explorations biochimiques afin de comprendre les conséquences des mutations et d’envisager des stratégies thérapeutiques. Sujets/méthodes : Des explorations biochimiques sur des fibroblastes cutanés d’une cohorte de patients présentant des signes cliniques suggérant un CDG et hypglycosylation des protéines sérique. Résultats et conclusions: Le premier patient présentait une maladie multisystémique sévère. Des mutations affectant le gène codant pour la dehydrodolichol diphosphate synthase (DHDDS) ont été trouvées. Une activité diminuée la DHDDS était accompagnée de la diminution du dolichol phosphate. Ce patient est le premier cas de DHDDS-CDG présentant une atteinte multi-viscérale. Dans une deuxième étude deux siblings présentaient une thrombopénie associée à des atteintes neurologiques. Une mutation bi-allélique dans le gène codant pour le transporteur golgien du CMP-acide sialique (SLC35A1) associé avec une hypoglycosylation des protéines sériques a été détectée. Des profils anormaux des glycosphingolipides ont été mis en évidence et supplémentation des cellules de patient par de l’acide sialique a augmenté la biosynthèse des gangliosides. / Background: Congenital disorders of glycosylation (CDGs) are rare inherited diseases caused by mutations in genes required for glycoconjugate biosynthesis. CDG clinical presentations range from monosystemic to multiorgan failure. Often these diseases are diagnosed biochemically by the presence of hypoglycosylated serum proteins. Molecular diagnosis of CDG is crucial for both antenatal diagnostics and development of treatment strategies. Aims: To determine the molecular origins of disease in suspected CDG patients. Two cases were chosen for more extended biochemical explorations in order to investigate the consequences of the mutations and possible treatment strategies. Subjects/Methods: Biochemical explorations of skin biopsy fibroblasts from a cohort of patients presenting with signs suggestive of CDG, and serum protein hypoglycosylation. Results and conclusions: In the first study, a patient presented with multisystemic disease suggesting CDG. Fibroblasts revealed both truncated dolichol-linked oligosaccharides and polymannose-type N-glycans. Mutations in the dehydrodolichol diphosphate synthase (DHDDS) gene were found as well as low DHDDS activity and dolichol phosphate levels. As previous cases of DHDDS-CDG present with retinitis pigmentosa only, we describe the first case of a CDG syndrome associated with mutations in DHDDS. In the second study, two siblings presented with thrombocytopenia and CNS signs. A biallelic mutation in the CMP-sialic acid transporter gene (SLC35A1) was associated with hyposialylated serum glycoproteins. Altered glycosphingolipid profiles were seen and sialic acid supplementation of patient cells increased the appearance of gangliosides
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016PA066715 |
| Date | 29 November 2016 |
| Creators | Sabry Zaki Tlep, Sahar |
| Contributors | Paris 6, Moore, Stuart |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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