L’apoptose est un processus dont l’importance physiologique et pathophysiologique est de mieux en mieux appréciée. Si plusieurs mécanismes expliquant son initiation et son exécution ont été décrits, les détails de sa régulation fine restent à être précisés. Par ces travaux, nous démontrons une interaction directe entre la protéine pro-apoptotique Siva1 et la queue C-terminale de plusieurs récepteurs couplés aux protéines G, incluant TP, IP, PAF, AT?R et CHRM3. Pour TP, nous prouvons que la stimulation du récepteur par le U46619 entraîne une translocation et une accumulation cytoplasmique de Sival, ainsi qu’une modulation de ses interactions avec Mdm2, XIAP et TRAF2, résultant en une induction de l’apoptose. Nous rapportons également que l’expression de Siva1 potentialise l’ubiquitinylation de TP en réponse à une stimulation et que cette ubiquitinylation n’affecte ni la dégradation, ni l’internalisation du récepteur. Nous démontrons par ailleurs que la stimulation de TP diminue l’expression totale d’i?B?, l’inhibiteur principal de la voie NF?B et que cet effet corrèle avec le niveau d’expression de Siva1. En démontrant l’existence d’un complexe entre TP et TRAF2 suite à une stimulation réceptorielle, nous proposons que la modulation NF?B par TP pourrait résulter d’une signalisation dépendant de l’ubiquitine et analogue à celle des TNFR. D’autre part, nous présentons une interaction entre Siva1 et l’arrestine et apportons des données suggérant que l’expression de Siva1 pourrait moduler l’activation des MAPK. Nous proposons finalement un modèle réconciliant les fonctions anti- et pro-apoptotiques de TP et dans lequel le phénotype final d’une stimulation dépendrait de l’expression relative de Siva1. Les corolaires de ce modèle pourraient possiblement bonifier la prise en charge d’incidents ischémiques comme l’infarctus du myocarde ou l’accident vasculaire cérébral, et améliorer le traitement du cancer par une diminution de la toxicité d’agents chimiothérapeutiques et l’amélioration de la sensibilité tumorale.[symboles non conformes]
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/6237 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Iorio-Morin, Christian |
| Contributors | Servant, Marc |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © Christian Iorio-Morin |
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