Orientador : Prof. Dr. Maria A. B. F. Vital / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 30/09/2016 / Inclui referências : f. 44-47 / Área de concentração / Resumo: A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente afetando cerca de 1% da população com mais de 60 anos. É caracterizada pela perda lenta e progressiva dos neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta (SNpc), com redução dos terminais dopaminérgicos no estriado promovendo o surgimento dos sintomas motores. A neuroinflamação é um fator conhecido por favorecer a morte neuronal dopaminérgica, sendo observada uma intensa reativação microglial e astroglial, com aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias e ativação da via do NF-?B na SNpc de pacientes em estágio avançado da DP. O receptor ativado por proliferadores de peroxissomas tipo gama (PPAR-?) está envolvido na homeostase da glicose e no metabolismo lipídico, sendo que a sua ativação também promove efeitos anti-inflamatórios. A pioglitazona, um agonista desse receptor é uma droga utilizada no tratamento do diabetes tipo II, capaz de exercer efeitos neuroprotetores, protegendo contra a morte neuronal e reduzindo o processo inflamatório gerado na SN. O presente estudo investigou os efeitos do tratamento com pioglitazona em ratos submetidos à infusão intranigral da 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Os ratos foram submetidos à cirurgia estereotáxica, sendo iniciado o tratamento com a pioglitazona (pio, 30 mg/kg) ou veículo (veh) por gavagem aproximadamente 24 h após a cirurgia e realizado durante 5 dias. Os ratos, antes da primeira dose foram submetidos ao teste do campo aberto e foram reexpostos ao teste nos dias 7, 14 e 21 após a infusão da toxina. A 6-OHDA causou hipolocomoção nos animais 24 h após a infusão que foi mantida no grupo 6-OHDA+veh após 7 dias. Por outro lado, o grupo 6-OHDA+pio mostrou uma recuperação da atividade motora avaliada no 7º dia após a cirurgia. A 6-OHDA também causou redução da imunorreatividade à tirosina hidroxilas (TH-ir) na SNpc (37%), enquanto o grupo lesado tratado com a pioglitazona não mostrou alteração. Na SNpc dos ratos do grupo 6-OHDA+veh foi observado aumento na ativação (50%) e proliferação (79%) das células microgliais, com aumento da expressão e da ativação do NF-?B (114%). Entretanto, no grupo 6-OHDA+pio houve um leve aumento na proliferação microglial (29%), com redução da ativação microglial e diminuição da expressão e ativação do NF-?B. Com isso, esses resultados indicam que a pioglitazona exerceu um efeito neuroprotetore no modelo da 6-OHDA de DP. Palavras-chave: Doença de Parkinson, PPAR-?, pioglitazona, neuroinflamação, NF-?B / Abstract: Parkinson's disease (PD) is the second neurodegenerative disease most frequent affecting 1% of population over 60 years. It is characterized by slow and progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) with reduction of dopaminergic terminals in the striatum and promotes the onset of motor symptoms. The neuroinflammation is a known factor for favor the dopaminergic neuronal death, being observed an intense microglial and astroglial reactivation with increase of the proinflammatory cytokines production and NF-?B pathway activation in SNpc of patients in advanced stages of PD. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-?) is involved in glucose homeostasis and lipid metabolism that also promotes anti-inflammatory effects when it is activated. Pioglitazone, an agonist of this receptor is a drug used in the treatment of type II diabetes able to exert neuroprotective effects, protecting against the neuronal death and reducing the inflammatory process generated in the SN in PD. This study investigated the effects of pioglitazone therapy in rats submitted to intranigral infusion of 6-OHDA. Rats were submitted to stereotaxic surgery with infusion of 6-OHDA (6 ?g in 1 ?l LCR) directly in the SNpc, being started the pioglitazone treatment (pio, 30 mg/kg) or vehicle (veh) by gavage, approximately 24 hr after the surgery and performed for 5 days. The rats before of first treatment were submitted to the open field test 24 hr after the surgery and they were re-exposed to the test on days 7, 14 and 21 after the toxin infusion. The 6-OHDA caused a hypolocomotion in the rats 24 hr after the surgery that was maintained in the 6-OHDA+veh group after 7 days. On the other hand, 6-OHDA+pio group showed a recovery of motor activity on 7 days after surgery. The 6-OHDA also caused a reduction of immunoreactivity to tyrosine hydroxylase (TH-ir) in the SNpc (37%), while the injured group treated with pioglitazone did not showed difference. In the SNpc of rats pertaining to the 6-OHDA+veh group there was an increase in the microglial activation (50%) and proliferation (79%) with increase of NF-?B expression and activation (114%). However, in the 6-OHDA+pio group there was a slight increase in the microglial proliferation (29%) with reduction of microglial activation and decrease of NF-?B activation and expression. Thus, these results indicate that pioglitazone exerts a neuroprotective effect in the 6-OHDA model of PD. Key-words: Parkinson's disease, PPAR-?, pioglitazone, neuroinflammation, NF-?B
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:dspace.c3sl.ufpr.br:1884/46159 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Machado, Meira Maria Forcelini |
| Contributors | Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Vital, Maria Aparecida Barbato Frazão, 1964- |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 54 f. : il. algumas color., tabs., grafs., application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPR, instname:Universidade Federal do Paraná, instacron:UFPR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | Disponível em formato digital |
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