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Neurotoxidade Neonatal do Metilmalonato é suficiente para iniciar déficit de memória em camundongos: envolvimento de marcadores inflamatórios e apoptóticos / Neonatal Nerurotoxicity of Methylmalonate is Sufficient to Trigger Memory Deficit in mice: Involvement of Inflammatory and Apoptotic Markers

The methylmalonic acidemia is an inborn error of metabolism (IEM) characterized by methylmalonic acid (MMA) accumulation in body fluids and tissues, causing neurological dysfunction, mitochondrial failure, oxidative stress and neuroinflammation. Although neurological evidence demonstrate that infection and/or inflammation mediators facilitate metabolic crises in patients, the involvement of neuroinflammatory processes in the neuropathology of this organic acidemia is not yet established. In this experimental study, a single intracerebroventricular dose of MMA (MMA 2.5μmol /g, 12 hs after birth; at dose that raise its concentration in blood and in the brain from affected) was administered to mice pups at postnatal day 0 (P0) to induce an acute, transient rise of MMA levels in the central nervous system (CNS). In the following days (21st 33th or 40th 52th ) animal behavior was assessed in the radial maze test and elevated plus maze. It was measured tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), DCFH, Ache activity and caspase levels in the cerebral cortex, striatum and hipoccampus from mice with 21 e 40 days of life. Behavioral tests showed that animals injected with MMA have a reduction in the working memory test, but no in the reference test. The animals did not exhibit anxiety-like behaviors. Furthermore, MMA increased levels of TNF-α, AchE activity and activation of caspases 1, 3 and 8 in the cerebral cortex, hippocampus and striatum of mice with 21 and 40 days of life. The overall results indicate that a simple administration of MMA increased pro-inflammatory markers in the structure studied, increased apoptotic markers, and coincide with the behavioral changes found in young mice. This leads to speculate that, through mechanisms not yet elucidated, the transient metabolic insult with MMA may cause a neuroinflammatory processes during critical periods of development, contributing to the progression of cognitive impairment in patients with methylmalonic acidemia. / A acidemia metilmalônica (AM) é um erro inato do metabolismo (IEM) caracterizado pelo acúmulo do ácido metilmalônico (MMA) nos fluidos corporais e tecidos, causando disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e neuroinflamação, resultando principalmente em disfunções neurológicas. Embora, estudos sugerem que a infecção ou mediadores da inflamação facilitem as crises metabólicas nos pacientes afetados, o envolvimento de processos neuroinflamatórios na patologia dessas acidemia orgânica ainda não foi estabelecido. Neste estudo, uma dose única intracerebroventricular de MMA (MMA 2.5μmol/g; dose encontrada no cérebro e fluidos corporais de pacientes afetados) foi administrada a filhotes de camundongos logo após o nascimento (P0). Além disso, o peso dos animais foi aferido até o dia dos testes comportamentais. A partir do 21° até 33° ou 40º até 52° dias de vida, os animais foram avaliados em tarefas comportamentais como o teste de labirinto radial e em cruz elevado. Os níveis de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), DCFH, atividade da acetilcolinesterase (AchE) e os níveis de caspases foram determinados no córtex cerebral, estriado e hipocampo de camundongos com 21 e 40 dias de vida. Os testes do labirinto radial mostrou que os animais injetados com o MMA apresentaram um pior desempenho no teste de memória de trabalho, mas não no teste de memória de referência com 21 e 40 dias de vida. Os animais não apresentaram comportamento de ansiedade. Além disso, o MMA aumentou os níveis de TNF- α, a atividade AchE e a ativação das caspases 1, 3 e 8 no córtex cerebral, hipocampo e estriado dos camundongos com 21 e 40 dias de vida. Entretanto, a administração de MMA não causou alterações histológicas nas estruturas analisadas. Dessa forma, os resultados sugerem que uma administração única de MMA aumentou os níveis de mediadores pró-inflamatórios e a expressão de marcadores apoptóticos. Esses eventos podem estar associados com as mudanças comportamentais encontradas nos camundongos jovens. Assim, pode-se sugerir que, devido a mecanismos ainda não totalmente esclarecidos, o acúmulo de MMA durante períodos críticos de desenvolvimento pode causar processos neuroinflamatórios, que contribuem para a progressão da piora de memória nos pacientes com acidemia metilmalônica.

Identiferoai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/9006
Date28 June 2014
CreatorsGabbi, Patricia
ContributorsFighera, Michele Rechia, Fachinetto, Roselei, Schetinger, Maria Rosa Chitolina
PublisherUniversidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, UFSM, BR, Farmacologia
Source SetsIBICT Brazilian ETDs
LanguagePortuguese
Detected LanguagePortuguese
Typeinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis
Formatapplication/pdf
Sourcereponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM
Rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
Relation201000000000, 400, 500, 300, 500, 500, 8306e5eb-747a-45a0-a023-955603a45dcd, a128f970-16b0-45fa-bf05-d2767c4dc9f5, d4a64262-0e7e-45c5-910e-0b0aee907c10, 93acb9e6-39fa-412c-84a4-a90a4863b53e

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