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Previous issue date: 2012-08-31 / Long-term memory (LTM) storage requires activation of the ventral tegmental area (VTA)- hippocampus dopaminergic loop and synthesis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) late after learning (Bekinschtein et al., 2007; Rossato et al., 2009). Nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) modulate VTA function. Therefore, we analyzed the involvement of these receptors on the lasting storage of fear memory in adult male Wistar rats. Intra-VTA infusion of nicotine 12 h after a weak inhibitory avoidance (IA) training session facilitated LTM retention 14 days but not 2 days later. Conversely, administration of the non-subtype specific nAChR antagonist mecamylamine, or of the α7-nAChR antagonist methyllycaconitine 12 h after a strong IA training session impaired LTM persistence. The α2/β4-nAChR antagonist dihydro-β-erythroidine had no effect on memory. Intra-CA1 infusion of the D1/D5 receptor antagonist SCH38393 blocked the promnesic action of intra-VTA nicotine. On the contrary, intra-CA1 administration of the D1/D5 receptor agonist SKF38393 reversed the amnesia induced by intra-VTA mecamylamine. Modulation of excitatory synaptic transmission requires interaction between the pedunculopontine tegmental nuclei (PPN), the VTA, and the medial pre-frontal cortex (mPFC). Particularly, PPN controls glutamate release from mPFC, sustaining the activity of dopaminergic neurons in the VTA. We found that reversible inactivation of the PPN 12h after strong training impaired IA LTM persistence. Intra-VTA infusion of nicotine and intra-CA1 infusion of SKF38393 reversed the amnesia induced by PPN inactivation. Likewise, temporary inactivation of the mPFC hindered LTM persistence, and this effect was reversed by infusion of nicotine and NMDA in the VTA and also by SKF38393 and BDNF given in dorsal CA1 12 h posttraining. Together with previous results, this set of experiments indicates that PPN/mPFC interactions mediated by α7-nAChR control the activation state of the VTA-hippocampus dopaminergic loop and the expression of hippocampal BDNF to modulate the persistent storage of aversive memories. / Embora o conhecimento sobre os mecanismos envolvidos na consolida??o da mem?ria tem se expandido nos ?ltimos anos, continuamos sem saber como e por que algumas mem?rias duram mais que outras. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a ativa??o de um circuito funcional dopamin?rgico ?rea tegmental ventral (VTA)-Hipocampo ? essencial para o armazenamento persistente de uma mem?ria de longo prazo (LTM). Sabe-se que atrav?s da ativa??o de receptores colin?rgicos nicot?nicos (nAChR), a nicotina modula a funcionalidade da VTA. Desta forma, n?s utilizamos como ferramenta comportamental a tarefa de Esquiva Inibit?ria (EI) para investigar o papel da modula??o nicot?nica nos neur?nios dopamin?rgicos da regi?o VTA em uma LTM persistente. Nossos resultados sugerem que, a infus?o intra-VTA de nicotina 12 horas ap?s um treinamento fraco na tarefa comportamental facilita a reten??o de uma mem?ria persistente 14 dias, mas n?o 2 dias ap?s o treino. De maneira inversa, infus?es intra-VTA de mecamilamina (antagonista n?o espec?fico dos nAChR), assim como infus?es de Metilicaconitina, um antagonista de nAChR espec?ficos para subunidades α7, 12 horas ap?s um treino forte na tarefa de EI, prejudicaram a reten??o persistente de uma mem?ria aversiva. A infus?o intra-VTA de Dihidro-β-Eritroidina, um antagonista de nAChR com subunidades α2/β4, 12 horas ap?s o treinamento n?o possui efeito algum na persist?ncia da mem?ria. Infus?es de SCH23390 (antagonista dopamin?rgico D1/D5), 12 horas ap?s o treino bloqueia o efeito pr?-mn?sico causado pela administra??o de nicotina intra-VTA. Inversamente, infus?es de SKF38393 (agonista dopamin?rgico D1/D5) 12 horas ap?s o treino reverte o efeito pr?mn?sico causado pela administra??o de mecamilamina intra-VTA. As modula??es da transmiss?o sin?ptica excitat?ria necessitam da intera??o entre o N?cleo Tegmental pedunculopontino (PPN), o c?rtex pr?-frontal medial e a VTA. Entretanto, o PPN controla a libera??o glutamat?rgica do mPFC sustentando a atividade dopamin?rgica dos neur?nios da VTA. Desta forma, n?s descobrimos que a inativa??o revers?vel do PPN 12 horas ap?s um treinamento forte prejudica o armazenamento persistente de uma LTM. Infus?es de nicotina intra-VTA e de SKF38393 intra-CA1 revertem o efeito amn?sico induzido pela inativa??o do PPN. Da mesma forma, uma inativa??o tempor?ria do mPFC 12 horas ap?s um treinamento forte prejudica a persist?ncia de uma LTM. Este efeito amn?sico ? revertido pelas infus?es intra-VTA de nicotina e NMDA (Agonista de receptores NMDA), assim como pelas infus?es intra-CA1 de SKF38393 e BDNF (Fator neurotr?fico derivado do c?rebro) na mesma janela temporal do experimentos anteriores. Os nossos resultados sugerem que o recrutamento do sistema colin?rgico nicot?nico, derivado do PPN, regule a persist?ncia do tra?o mnem?nico aversivo atrav?s da ativa??o espec?fica dos nAChR com subunidades α7, modulando positivamente a atividade dos neur?nios dopamin?rgicos localizados na regi?o VTA. Esta modula??o promove um aumento na libera??o de dopamina na regi?o CA1, ativando os receptores dopamin?rgicos D1/D5 e aumentado a libera??o de BDNF, o qual ? essencial para o armazenamento de longa dura??o de uma mem?ria aversiva.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/2687 |
| Date | 31 August 2012 |
| Creators | Lima, Ram?n Hypolito |
| Contributors | Cammarota, Martin Pablo |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Gerontologia Biom?dica, PUCRS, BR, Instituto de Geriatria e Gerontologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 4438661476953179033, 500, 600, 2296420844541114010 |
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