La tubuline est une protéine essentielle de la cellule. En polymérisant sous forme de microtubules, elle crée notamment le fuseau mitotique le long duquel migrent les chromosomes pendant la mitose. Les médicaments qui inhibent la polymérisation et/ou la dépolymérisation de la tubuline sont des composés majeurs de la thérapie anticancéreuse. Les vinca-alcaloïdes en sont des représentants importants. Ils induisent la mort des cellules par apoptose, en inhibant la dynamique des microtubules. D'autres molécules d'origine naturelle, comme la phomopsine A, se fixent sur la tubuline à proximité ou dans le même site de fixation que celui des vinca-alcaloïdes. C'est la raison pour laquelle nous avons envisagé d'élaborer des composés antimitotiques hybrides entre la vinblastine et la phomopsine A. Dans ce contexte, deux séries de composés ont été conçues. La première série d'hybrides correspondant à des dérivés de l'anhydrovinblastine fonctionnalisés en position 7'. Cependant, aucune des trois stratégies étudiées n'a permis d'accéder à ces composés. La deuxième série d'hybrides, dérivés de la 7'-homo-anhydrovinblastine a pu être synthétisée grâce à une réaction originale d'insertion d'acétylènes activés au niveau du pont gramine de la vinorelbine, suivie d'une réduction avec un contrôle totale de la régio- et stéréoselectivité. Dans un premier temps, les réactions d'insertion et de réduction ont été mise au point. Ensuite, deux familles d'hybrides portant la chaîne latérale de l'octahydrophomopsine en position 8' ou 7' ont été synthétisés. La plupart des composés ainsi obtenus possédent une excellente activité sur la tubuline et sont très cytotoxique.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00925057 |
| Date | 05 November 2013 |
| Creators | Gherbovet, Olga |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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