La tubuline est une protéine essentielle de la cellule. En polymérisant sous forme de microtubules, elle crée notamment le fuseau mitotique le long duquel migrent les chromosomes pendant la mitose. Les médicaments qui inhibent la polymérisation et/ou la dépolymérisation de la tubuline sont des composés majeurs de la thérapie anticancéreuse. Les vinca-alcaloïdes en sont des représentants importants. Ils induisent la mort des cellules par apoptose, en inhibant la dynamique des microtubules. D’autres molécules d’origine naturelle, comme la phomopsine A, se fixent sur la tubuline à proximité ou dans le même site de fixation que celui des vinca-alcaloïdes. C’est la raison pour laquelle nous avons envisagé d’élaborer des composés antimitotiques hybrides entre la vinblastine et la phomopsine A. Dans ce contexte, deux séries de composés ont été conçues. La première série d’hybrides correspondant à des dérivés de l’anhydrovinblastine fonctionnalisés en position 7’. Cependant, aucune des trois stratégies étudiées n’a permis d’accéder à ces composés. La deuxième série d’hybrides, dérivés de la 7’-homo-anhydrovinblastine a pu être synthétisée grâce à une réaction originale d’insertion d’acétylènes activés au niveau du pont gramine de la vinorelbine, suivie d’une réduction avec un contrôle totale de la régio- et stéréoselectivité. Dans un premier temps, les réactions d’insertion et de réduction ont été mise au point. Ensuite, deux familles d’hybrides portant la chaîne latérale de l’octahydrophomopsine en position 8’ ou 7’ ont été synthétisés. La plupart des composés ainsi obtenus possédent une excellente activité sur la tubuline et sont très cytotoxique. / Tubulin plays a key role in many cellular functions, like cell division. Microtubules, resulting from its polymerisation, form the mitotic spindle along which chromosomes migrate during mitosis. Tubulin-binding molecules are one of the most important classes of anti-cancer agents with major drugs already on the market and many promising compounds in clinical trials. Vinca-alkaloids are one of these antimitotic drugs inhibiting microtubules dynamics. It was shown that the vinca binding site partially overlaps with that of others natural products, like phomopsin A. In order to explore the vinca domain and to elaborate new acute derivatives, we have elaborated antimitotic vinblastine-phomopsin hybrids. We were interested in the synthesis of two series of hybrids. The first, corresponding to 7’-anhydrovinblastine derivatives could not be obtained. None of the three studied strategies lead to desired compounds. The second series of hybrids, corresponding to functionnalized 7’-homo-anhydrovinblastine derivatives, could be synthetised by an original and regioselective insertion reaction, followed by a stereoselective reduction. Firstly, the isertion reaction was studied using different activated acetylenes. Then, two different families of hybrids were obtained, thanks to the selective insertion of the octahydrophomopsin lateral chain in position 8’ or 7’. Almost all the compounds were highly active on tubulin and very cytotoxic.

This thesis concerned about the Ru-catalyzed C-H functionalizations on the synthesis of 2-arylindole unit, silylation of heteroarenes and preparation of aryne precursor. In the first project, we developed the Ru-catalyzed C2-H arylation of N-(2-pyrimidyl) indoles and pyrroles with nucleophilic arylboronic acids under oxidative conditions. Wide variety of arylboronic acids afforded the desired product in excellent yield regardless of the substituents or functional group electronic nature. Electron-rich heteroarenes are well suited for this method than electron-poor heteroarenes. Halides such as bromide and iodide also survived, further derivatisation of the halide is shown by Heck alkenylation. In order to find catalytic on-cycle intermediate extensive mechanistic experiments have been carried out by preparing presumed ruthenacyclic complexes and C-H/D exchange reactions. It suggested that para-cymene ligand is not present in the catalytic on-cycle intermediate and we suspect that metalation occurs with electrophilic ruthenium center via SEAr mechanism. In the second project, we developed the Ru-catalyzed silylation of gramine, tryptamine and their congeners using silanes as coupling partner. The transformation worked well with many different silanes. Regarding directing group, nitrogen atom containing directing groups are more favoured than the oxygen containing directing groups. Wide range of gramines and tryptamines also yielded the desired product in poor to excellent yield. At higher temperature, albeit in low yield, undirected silylation occurred. In order to get some insights about the reaction pathway of the silylation C-H/D exchange experiments were performed, and it revealed the possibility of C4-H activation of gramines by an electron rich metal- Si-H/D experiments showed Si-H activation by Ru is easy. In the final project, we presented the closely related aryne precursors from arylboronic acids via Ru-catalyzed C-H silylation of arylboronates and their selective oxidation. Worthy of note, the aryne capture products obtained from arylboronic acids in a single purification.

La tubuline est une protéine essentielle de la cellule. En polymérisant sous forme de microtubules, elle crée notamment le fuseau mitotique le long duquel migrent les chromosomes pendant la mitose. Les médicaments qui inhibent la polymérisation et/ou la dépolymérisation de la tubuline sont des composés majeurs de la thérapie anticancéreuse. Les vinca-alcaloïdes en sont des représentants importants. Ils induisent la mort des cellules par apoptose, en inhibant la dynamique des microtubules. D'autres molécules d'origine naturelle, comme la phomopsine A, se fixent sur la tubuline à proximité ou dans le même site de fixation que celui des vinca-alcaloïdes. C'est la raison pour laquelle nous avons envisagé d'élaborer des composés antimitotiques hybrides entre la vinblastine et la phomopsine A. Dans ce contexte, deux séries de composés ont été conçues. La première série d'hybrides correspondant à des dérivés de l'anhydrovinblastine fonctionnalisés en position 7'. Cependant, aucune des trois stratégies étudiées n'a permis d'accéder à ces composés. La deuxième série d'hybrides, dérivés de la 7'-homo-anhydrovinblastine a pu être synthétisée grâce à une réaction originale d'insertion d'acétylènes activés au niveau du pont gramine de la vinorelbine, suivie d'une réduction avec un contrôle totale de la régio- et stéréoselectivité. Dans un premier temps, les réactions d'insertion et de réduction ont été mise au point. Ensuite, deux familles d'hybrides portant la chaîne latérale de l'octahydrophomopsine en position 8' ou 7' ont été synthétisés. La plupart des composés ainsi obtenus possédent une excellente activité sur la tubuline et sont très cytotoxique.

The rapid increase in the number of IoT devices and their widespread applications demands secure and scalable solutions for managing and executing IoT workflows. This thesis investigates the security of IoT workflows created in Node-RED, an open-source visual programming tool, and deployed on untrusted hosts managed by a major cloud service provider, Azure. The hypothesis was that the security of IoT workflows could be improved by utilizing a trusted execution environment, such as Intel SGX. Additionally, an assessment of consequent performance degradation was proposed. A threat model for an IoT workflow system scenario was established using the STRIDE threat modeling framework. An evaluation of the security guarantees provided by the prototype system was performed using an analysis comparing the security guarantees of underlying technologies, predominantly Intel SGX, and aggregating them to establish the security promises of the final system. The performance evaluation of the system was conducted using a set of experimental workflows, executed both natively on Linux and inside Intel SGX. The proposed prototype system was deemed to be capable of mitigating 15 out of 18 potential threats defined in the threat model, which indicates a significant threat risk reduction. However, the added security resulted in degraded performance, which was considerable when executing system calls and significantly noticeable for workflows requiring multi-threading. The results showed that node execution time inside SGX was 4.8 times slower and the mean round trip time for workflow execution was 6 times slower than the native execution. The thesis aims to provide a starting point for estimating performance degradation for potential future applications requiring secure IoT workflow deployment on untrusted hosts. / Den snabba ökningen av antalet IoT-enheter i dagens samhälle och deras breda användningsområden kräver säkra och skalbara lösningar för exekvering av IoT-arbetsflöden. Detta examensarbete undersöker säkerheten för IoT-arbetsflöden skapade i Node-RED, ett öppen källkodsverktyg för visuell programmering, i kontexten att dessa arbetsflöden exekveras på opålitliga enheter som hanteras av molntjänstföretag, som i detta fall är Azure. Hypotesen var att säkerhetsgarantin för IoT-arbetsflöden kunde förbättras genom att använda en betrodd exekveringmiljö, såsom Intel SGX. Dessutom krävdes en utvärdering av påföljderna på systemets prestanda som en konsekvens av den betrodda exekveringmiljöns användning. En hotmodell för ett IoT-arbetsflödesystem etablerades med hjälp av ramverket STRIDE. En bedömning av säkerhetsgarantierna som tillhandahålls av prototypsystemet genomfördes med hjälp av en kvalitativ analys som jämförde säkerhetsgarantier för underliggande teknologier, främst Intel SGX, och aggregerade dessa för att etablera säkerhetsgarantin för det slutgiltiga systemet. Prestandautvärderingen av systemet genomfördes med hjälp av ett antal experimentella arbetsflöden, som exekverades både direkt på Linux och inuti den betrodda exekveringsmiljön Intel SGX. I det föreslagna prototypsystemet ansågs 15 utav 18 potentiella hot som definierats i hotmodellen vara försumbara, vilket indikerar en signifikant reduktion av hotbilden. Dock resulterade den ökade säkerheten i en försämrad prestanda, som var betydande när systemanrop användes och synnerligen märkbar för flöden som krävde parallellisering. Resultaten visade att nodexekveringstiden inuti SGX var 4,8 gånger långsammare och medelvärdet för rundturstiden för exekvering av ett arbetsflöde var 6 gånger långsammare än den direkta exekveringen. Examensarbetet syftar till att ge en utgångspunkt för att bedöma prestandaförsämringen för potentiella framtida applikationer som kräver säkra IoT-arbetsflöden exekverade på opålitliga enheter.

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