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Previous issue date: 2009-07-21 / Esta pesquisa refere-se a um estudo computacional via simula??o por din?mica molecular (DM) que investiga os efeitos da temperatura na InhA, enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase do Mycobacterium tuberculosis (MTB). A temperatura pode interferir na estrutura e fun??o prot?icas, na habilidade de liga??o de uma prote?na, na distribui??o dos microestados, na conforma??o molecular m?dia e nas rea??es enzim?ticas. A partir do in?cio do s?culo XX, os experimentos in silico tem sido cada vez mais utilizados para auxiliar na compreens?o e comprova??o das hip?teses te?ricas elaboradas em diversas ?reas da ci?ncia. Neste contexto, a simula??o por din?mica molecular (DM) tem sido uma das t?cnicas da biof?sica molecular computacional utilizadas no estudo da varia??o das propriedades estruturais do estado nativo das prote?nas e no planejamento e design de f?rmacos. Esta pesquisa investigou o efeito da temperatura sobre a enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase (InhA) atrav?s de um estudo por simula??o pela DM (SDM). A enzima InhA ? um importante alvo para a isoniazida (INH), um dos f?rmacos utilizados no tratamento da tuberculose (TBC). O complexo enzim?tico InhA-NADH foi submetido a uma SMD a 25 ?C (298 K) e outra a 37 ?C (310 K) durante um per?odo de 20 ns. A temperatura de 37 ?C foi escolhida por corresponder ? temperatura corporal humana. Por outro lado, 25 ?C representa a temperatura ambiente utilizada nos experimentos realizados em condi??es normais de temperatura e press?o (NTP). Alguns par?metros iniciais (desvio m?dio quadr?tico, raio de giro, superf?cie acess?vel ao solvente) foram obtidos a partir da an?lise dos dados das duas trajet?rias. Existem diferen?as conformacionais estatisticamente significativas entre as estruturas 3D resultantes das SDM a 25 ?C e 37 ?C. Tamb?m pesquisou-se o efeito da temperatura sobre a flexibilidade molecular. Enquanto observamos um importante aumento da flexibilidade na regi?o de liga??o do vi substrato (al?a A, al?a B e al?a de liga??o do substrato) aos 37 ?C, as h?lices α6, α7 e α2 apresentaram Fatores-B menores na temperatura corporal humana. Na regi?o do s?tio de liga??o da coenzima, apenas tr?s res?duos (Ser20, Ile21 e Phe41) apresentaram uma menor flexibilidade com o aumento da temperatura. Pequenos aumentos de temperatura afetam significativamente a conforma??o de uma prote?na em regi?es importantes para o desempenho de suas fun??es. A eleva??o da temperatura aumenta a flexibilidade da estrutura prot?ica, por?m de forma heterog?nea, preservando regi?es que necessitam de maior estabilidade no aspecto funcional. As n?tidas modifica??es da enzima InhA e sua coenzima NADH durante um processo de altera??o de temperatura de 25 ?C para 37 ?C devem ser consideradas no decorrer do planejamento e design de qualquer f?rmaco. O conhecimento detalhado das estruturas alvo, portanto, deve levar em conta as condi??es ambientais (press?o, temperatura, pH) ?s quais ser?o submetidas em in vivo. Sugerem-se, para o futuro, pesquisas com temperaturas maiores e trabalhos com docking.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/5352 |
| Date | 21 July 2009 |
| Creators | Gargano, Furia |
| Contributors | Souza, Osmar Norberto de |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular, PUCRS, BR, Faculdade de Bioci?ncias |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 8198246930096637360, 600, 600, 36528317262667714 |
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